U ssaków jedynie 3% genomu składa się z genów kodujących, które po transkrypcji na białka zapewniają biologiczne funkcje organizmu i rozwój wewnątrzmaciczny przyszłych osobników. Ale geny nie działają same. Są kontrolowane przez inne sekwencje w genomie, zwane wzmacniaczami, które podobnie jak przełączniki aktywują je lub dezaktywują w zależności od potrzeb. Zespół z Uniwersytetu Genewskiego (UNIGE) zidentyfikował i zlokalizował 2700 wzmacniaczy — spośród milionów niekodujących sekwencji genetycznych — które precyzyjnie regulują geny odpowiedzialne za wzrost kości. Odkrycie to rzuca światło na jeden z głównych czynników wpływających na wielkość człowieka w wieku dorosłym i wyjaśnia, dlaczego jego niepowodzenie może być przyczyną pewnych wad rozwojowych kości. Wyniki te można odczytać Komunikacja przyrodnicza.

Wysoki czy niski, nasz wzrost jest w dużej mierze dziedziczony po rodzicach. Ponadto wiele chorób genetycznych wpływa na wzrost kości, a ich dokładna przyczyna często pozostaje nieznana. A co by było, gdyby wyjaśnienia można było znaleźć nie w samych genach, ale w innych częściach genomu odpowiedzialnych za ich aktywację? Guillaume Andrey, adiunkt na Wydziale Medycyny Genetycznej i Rozwoju na Wydziale Lekarskim UNIGE oraz w Genewskim Instytucie Genetyki i Genomiki (IGE3), który kierował tymi badaniami, wyjaśnia: „Krótkie sekwencje DNA — zwane wzmacniaczami — dają sygnał do transkrypcji DNA na RNA, który następnie ulega translacji na białka. Chociaż geny regulujące tworzenie kości i ich umiejscowienie w genomie są już dobrze znane, nie jest tak w przypadku przełączników, które je kontrolują.”

Fluorescencyjne kości

Guillaume Andrey i jego zespół opracowali innowacyjną technikę eksperymentalną, nagrodzoną w 2023 roku nagrodą szwajcarskiego Centrum Kompetencyjnego 3R, która umożliwia uzyskanie z mysich komórek macierzystych zarodków myszy o precyzyjnej konfiguracji genetycznej. „W tym przypadku zarodki naszych myszy mają kości fluorescencyjne widoczne w obrazowaniu, co pozwala nam wyizolować interesujące nas komórki i przeanalizować, jak wzmacniacze działają podczas rozwoju kości” – wyjaśnia Fabrice Darbellay, badacz podoktorski w Laboratorium profesora Andreya i pierwszy autor tej pracy.

Zespół monitorował aktywność chromatyny, struktury, w której upakowany jest DNA, szczególnie we fluorescencyjnych komórkach kostnych. Wykorzystując markery aktywacji genów, naukowcy byli w stanie dokładnie określić, które sekwencje regulatorowe zaczęły działać, kontrolując geny odpowiedzialne za budowę kości. Następnie potwierdzili swoje odkrycie, selektywnie dezaktywując wzmacniacze bez wpływu na gen kodujący.

Następnie zaobserwowaliśmy utratę aktywacji danych genów, co wskazuje zarówno na to, że zidentyfikowaliśmy właściwe przełączniki, jak i na to, że ich rola jest rzeczywiście kluczowa dla prawidłowego funkcjonowania genu”.

Fabrice Darbellay, pierwszy autor

Mapowanie trójwymiarowe

Z 2700 przełączników zidentyfikowanych u myszy, 2400 występuje u ludzi. „Każdy chromosom jest długą nicią DNA. Podobnie jak perły w naszyjniku, wzmacniacze i geny, które kontrolują, tworzą małe kulki DNA na tej samej nici chromosomalnej. To właśnie fizyczna bliskość umożliwia im interakcję w tak kontrolowany sposób” – wyjaśnia Guillaume Andrey. Różnice w aktywności tych regionów mogą również wyjaśniać różnice w wielkości między ludźmi: aktywność komórek kostnych jest rzeczywiście powiązana z wielkością kości, a tym samym wielkości poszczególnych osób.

Co więcej, wielu chorób kości nie można wytłumaczyć mutacją wpływającą na sekwencję znanego genu. Odpowiedź można znaleźć gdzie indziej, a dokładniej w niekodujących, ale regulacyjnych regionach genomu. „Istnieje już kilka udokumentowanych przypadków, w których mutacje w przełącznikach, a nie w samych genach, są przyczyną chorób kości. Jest zatem bardzo prawdopodobne, że liczba przypadków jest niedoszacowana, zwłaszcza gdy geny pacjentów wydają się prawidłowe” – wyjaśniają autorzy. Oprócz chorób kości, awarie tych różnych, jeszcze mało poznanych przełączników genetycznych, mogą być przyczyną wielu innych patologii rozwojowych.