Nowe badanie ujawniło korelację między schizofrenią a somatycznymi wariantami liczby kopii – mutacjami genetycznymi występującymi po dziedziczeniu. Jest to jedno z pierwszych badań wykazujących związek między mutacjami somatycznymi a ryzykiem schizofrenii.

Badanie w Genomika komórki odkrył związek między somatycznymi mutacjami genetycznymi a schizofrenią. Naukowcy przeanalizowali ponad 20 000 próbek krwi, identyfikując geny NRXN1 i ABCB11 jako związane ze schizofrenią, gdy zostały zakłócone podczas rozwoju płodu. Odkrycie podkreśla rolę niedziedzicznych mutacji genetycznych w zaburzeniach psychicznych, a zespół planuje zbadać inne potencjalnie powiązane mutacje.

Uważa się, że schizofrenia, jako zaburzenie psychiczne rozpoczynające się w wieku dorosłym, jest wywoływana przez pewną kombinację czynników środowiskowych i genetycznych, chociaż dokładna przyczyna wciąż nie jest w pełni poznana. W badaniu opublikowanym w czasopiśmie Genomika komórki 6 lipca naukowcy odkryli korelację między schizofrenią a somatycznymi wariantami liczby kopii, rodzajem mutacji, która pojawia się na wczesnym etapie rozwoju, ale po odziedziczeniu materiału genetycznego. To badanie jest jednym z pierwszych, które rygorystycznie opisuje związek między somatycznymi – a nie dziedzicznymi – mutacjami genetycznymi a ryzykiem schizofrenii.

„Początkowo myśleliśmy o genetyce jako o nauce o dziedziczeniu. Ale teraz wiemy, że mechanizmy genetyczne wykraczają daleko poza to” – mówi główny autor Chris Walsh, badacz w Howard Hughes Medical Institute i szef genetyki i genomiki w Boston Children’s Hospital. „Patrzymy na mutacje, które nie są dziedziczone po rodzicach”.

Naukowcy przeanalizowali dane markerów genotypowych z ponad 20 000 próbek krwi osób ze schizofrenią lub bez niej z Psychiatric Genomics Consortium. Ostatecznie zidentyfikowali dwa geny —NRXN1 I ABCB11— korelowało to z przypadkami schizofrenii, gdy zostało zakłócone w macicy. NRXN1, gen, który pomaga przekazywać sygnały w mózgu, był wcześniej związany ze schizofrenią. Jest to jednak pierwsze badanie, w którym powiązano somatyczne, a nie dziedziczne, NRXN1 mutacje ze schizofrenią.

Związane ze schizofrenią warianty liczby kopii somatycznych z 12 834 przypadków ujawniają powtarzające się zakłócenia NRXN1 i ABCB11. Źródło: Cell Genomics / Maury i in.

W przeciwieństwie do dziedzicznych mutacji, które są obecne we wszystkich komórkach ciała, mutacje somatyczne są obecne tylko w ułamku komórek w zależności od tego, kiedy i gdzie wystąpiła mutacja. Jeśli mutacja pojawia się na wczesnym etapie rozwoju, oczekuje się, że wariant jest obecny w całym ciele w postaci mozaiki. Na podstawie tej zasady badacze mogą zidentyfikować mutacje somatyczne, które pojawiły się na wczesnym etapie rozwoju i są obecne nie tylko w mózgu, ale także we frakcji komórek krwi.

„Jeśli mutacja wystąpi po zapłodnieniu, gdy są tylko dwie komórki, mutacja będzie obecna w połowie komórek ciała” – mówi Walsh. „Jeśli występuje w jednej z pierwszych czterech komórek, będzie obecny w około jednej czwartej komórek ciała i tak dalej”.

Drugi gen, który zidentyfikowali naukowcy, ABCB11, jest najbardziej znany z kodowania białka wątroby. „Ten pojawił się u nas znikąd” — mówi Eduardo Maury, student Harvardu.[{” attribute=””>MIT’s MD-PhD program. “There have been some studies associating mutations in this gene with treatment-resistant schizophrenia, but it hasn’t been strongly implicated in schizophrenia per se.”  

When the team investigated further, they found that ABCB11 is also expressed in very specific subsets of neurons that carry dopamine from the brainstem to the cerebral cortex. Most schizophrenia drugs are thought to act on these cells to decrease an individual’s dopamine levels, so this might explain why the gene is associated with treatment resistance.

Next, the team is working towards identifying other acquired mutations that might be associated with schizophrenia. Given that the study analyzed blood samples, it will be important to look at more brain-specific mutations that might have been too subtle or recent in a patient’s life for this analysis to detect. In addition, somatic deletions or duplications might be an under-investigated risk factor associated with other disorders.

“With this study, we show that it is possible to find somatic variants in a psychiatric disorder that develops in adulthood,” says Maury. “This opens up questions about what other disorders might be regulated by these kinds of mutations.”

Reference: “Schizophrenia-associated somatic copy-number variants from 12,834 cases reveal recurrent NRXN1 and ABCB11 disruptions” by Eduardo A. Maury, Maxwell A. Sherman, Giulio Genovese, Thomas G. Gilgenast, Tushar Kamath, S.J. Burris, Prashanth Rajarajan, Erin Flaherty, Schahram Akbarian, Andrew Chess, Steven A. McCarroll, Po-Ru Loh, Jennifer E. Phillips-Cremins, Kristen J. Brennand, Evan Z. Macosko, James T.R. Walters, Michael O’Donovan, Patrick Sullivan and Psychiatric Genomic Consortium Schizophrenia and CNV workgroup, 6 July 2023, Cell Genomics.
DOI: 10.1016/j.xgen.2023.100356

This work was supported by the Harvard/MIT MD-PhD program, the Biomedical Informatics and Data Science Training Program, the Ruth L. Kirschstein NRSA F31 Fellowship, the National Institutes of Health, the Stanley Center for Psychiatric Research, the Brain Somatic Mosaicism Network, the Psychiatric Genomics Consortium, the Allen Discovery Center for Human Brain Evolution, the Howard Hughes Medical Institute, the Suh Kyungbae Foundation, and the Chan Zuckerberg Initiative and Scientific Interfaces. The authors declare no conflicts of interest.