Kolorowa skaningowa mikrografia elektronowa (SEM) komórki dendrytycznej, która ostrzega inne komórki odpornościowe przed infekcją. (Steve Gschmeissner / Biblioteka fotografii naukowej)

Jednym z najbardziej przerażających aspektów pandemii COVID był jej nieprzewidywalnie poważny wpływ na niektóre dzieci. Podczas gdy większość zarażonych dzieci ma niewiele objawów lub nie ma ich wcale, jedno na 10 000 nagle i dramatycznie zachoruje około miesiąca po łagodnej infekcji, lądując w szpitalu z zapaleniem serca, płuc, nerek i mózgu, skokami temperatury, wysypkami skórnymi i bólem brzucha . Naukowcy nazywają to MIS-C — wieloukładowy zespół zapalny u dzieci.

Niektórzy podejrzewali, że MIS-C jest specyficzną dla SARS-CoV-2 formą choroby Kawasaki, rzadkiego stanu zapalnego wieku dziecięcego, który od dawna intryguje klinicystów i wydaje się być wywoływany przez wiele różnych wirusów. Teraz w artykule opublikowanym w r Nauka, Naukowcy Rockefellera i stowarzyszeni z COVID Human Genetic Effort opisują, w jaki sposób trzy wadliwe geny nie hamują całkowitego ataku układu odpornościowego na SARS-CoV-2, co prowadzi do przeciążenia zapalnego charakterystycznego dla MIS-C. Odkrycia stanowią pierwsze mechanistyczne wyjaśnienie jakiejkolwiek choroby Kawasaki.

„Pacjenci są chorzy nie z powodu wirusa”, mówi genetyk Rockefellera, Jean-Laurent Casanova. „Są chorzy, ponieważ nadmiernie reagują na wirusa”.

Wrodzone błędy

Trwałą tajemnicą COVID jest jego bardzo zróżnicowany wpływ na poszczególne osoby, z jedną osobą cierpiącą na ból gardła, a inną podłączoną do respiratora – lub gorzej. W lutym 2020 roku Casanova i jego współpracownicy z CHGE, międzynarodowego konsorcjum naukowców poszukujących ludzkich genetycznych i immunologicznych podstaw różnych sposobów manifestowania się infekcji SARS-CoV-2, rozpoczęli poszukiwania wrodzonych błędów (mutacji genetycznych) odporności wśród zdrowych osób, które miały ciężkie formy COVID. Wśród ich celów były dzieci z MIS-C.

Casanova i jego koledzy z CHGE zgromadzili stale rosnącą bazę danych setek w pełni zsekwencjonowanych genomów ofiar COVID ze szpitali w Ameryce Północnej, Azji, Europie, Ameryce Łacińskiej, Oceanii i na Bliskim Wschodzie. Od tego czasu dokonali kilku odkryć dotyczących genetycznych predyspozycji osób, u których rozwinął się ciężki COVID.

W ramach obecnego badania naukowcy postawili hipotezę, że u niektórych dzieci MIS-C może być spowodowany defektem genu, który czyni je podatnymi na stan zapalny wywołany infekcją SARS-CoV-2, mówi Casanova, Levy Family Professor i kierownik ds. St. Giles Laboratory of Human Genetics of Human Infectious Diseases w Rockefeller.

1 proc

Aby się tego dowiedzieć, przeanalizowali genomy 558 dzieci, które miały MIS-C. Pięcioro niespokrewnionych dzieci z czterech krajów – Turcji, Hiszpanii, Filipin i Kanady – miało wspólne mutacje w trzech blisko spokrewnionych genach kontrolujących szlak OAS – RNazy L, który bierze udział w odpowiedzi wirusowej.

Zwykle szlak ten jest indukowany przez interferony typu 1 i aktywowany przez infekcję wirusową, która indukuje cząsteczki OAS1, OAS2 i OAS3. Te z kolei aktywują RNazę L, enzym przeciwwirusowy, który rozdrabnia jednoniciowy wirusowy i komórkowy RNA, zamykając komórkę. Kiedy komórka staje się ciemna, wirus nie może przejąć mechanizmu replikacji w celu rozprzestrzeniania choroby.

Ale u pięciorga dzieci z tymi mutacjami szlak nie aktywował się w odpowiedzi na obecność SARS-CoV-2. Zamiast tego komórka wyczuła wirusowe RNA za pomocą innej ścieżki znanej jako MAVS, która prowokuje armię komórek dendrytycznych, fagocytów, monocytów i makrofagów do masowego ataku na wirusowych najeźdźców. Szlak MAVS działa jako swego rodzaju akcelerator odpowiedzi immunologicznej.

Z drugiej strony szlak OAS-RNazy L ma działać jak hamulec. Ale w MIS-C hamulec zawodzi, a reakcja wymyka się spod kontroli. „Fagocyty wytwarzają nadmierne ilości zapalnych cytokin i chemokin oraz czynników wzrostu i interferonów – co tylko chcesz” – mówi Casanova. Następuje masowy stan zapalny.

Ponieważ MIS-C jest klinicznie i immunologicznie zbieżny z innymi przykładami choroby Kawasaki, naukowcy uważają, że MIS-C jest odmianą choroby wywołanej infekcją SARS-CoV-2 – pierwszym takim prowokatorem Kawasaki, który został zidentyfikowany.

Dlaczego ta reakcja ma miejsce dopiero około miesiąca po zakażeniu, pozostaje nieznane. „Teraz rozumiemy molekularne i komórkowe podstawy choroby, ale nie rozumiemy czasu” – mówi Casanova.

Szukając innych dróg

Chociaż odkrycia rzucają światło na to, w jaki sposób problematyczne geny mogą wywołać MIS-C w niektórych populacjach, dotyczy to tylko 1 procent dzieci w badaniu. Jeśli chodzi o resztę dzieci, które miały COVID tylko po to, by trafić do szpitala kilka tygodni później – z których zdecydowana większość szybko wraca do zdrowia dzięki leczeniu – naukowcy planują poszukiwanie innych mutacji w szlaku OAS-RNazy L lub w szlakach pokrewnych.

„Wyraźnie mamy teraz jedną ścieżkę, która jest przyczyną chorób, gdy jest zakłócona” – mówi. „Istnieją wszelkie dobre powody, by sądzić, że będzie wielu innych pacjentów z MIS-C, którzy mają zmutowane geny w tym szlaku. Czy to będzie 5 procent, 10 procent, 50 procent, 100 procent? Nie wiem. Ale na pewno będą mutacje w innych genach kontrolujących ten szlak”.