Ten artykuł jest ósmą częścią mojej serii poświęconej chorobie Alzheimera. Przeczytaj więcej o chorobie Alzheimera w Część 1, część 2, część 3, część 4 , część 5, część 6, I część 7 z serii.

Jeśli jesteś osobą, która odziedziczyła gen APOE4, nowe badania na myszach sugerują, że wyeliminowanie genu APOE4 radykalnie zmniejsza częstość występowania choroby Alzheimera. Wariant E4 genu APOE okazał się najsilniejszym znanym genetycznym czynnikiem ryzyka choroby Alzheimera.

Badanie, opublikowane w Nature Aging, pokazuje, że gdy gen APOE4 jest wyeliminowany u myszy, typowe objawy choroby Alzheimera są znacznie zmniejszone. Badanie daje promyk nadziei, że podobne nokauty mogą być ostatecznie możliwe do osiągnięcia u ludzi. Ten dzień może nadejść wcześniej niż później wraz z pojawieniem się nowych technologii edycji genów.

Jakie objawy Koutsodendris i wsp. badanie? Podstawową cechą choroby Alzheimera jest rozwój nieprawidłowych białek zwanych splątkami tau. Splątki tau są powiązane ze śmiercią komórek mózgowych i poważnym pogorszeniem funkcji poznawczych u pacjentów z chorobą Alzheimera.

Inne objawy choroby Alzheimera obejmują zapalenie glejozy mózgu, która wpływa na glejowe komórki mózgowe. Komórki glejowe są odpowiedzialne za zapewnienie neuronom wsparcia i działają jako komórki odpornościowe w mózgu. Glioza występuje, gdy organizm wytwarza znacznie większe ilości komórek glejowych lub nienormalnie dużych komórek glejowych.

Teraz Koutsodendris i in. ustalili, w jaki sposób APOE4 przyczynia się do splątków tau, zapalenia nerwów i glejozy wśród kilku innych cech choroby Alzheimera.

W tym celu naukowcy wykorzystali myszy poddane edycji genów. W modelach mysich naukowcy mogą naśladować cechy chorób występujących u ludzi, zastępując geny znalezione u myszy równoważnymi genami występującymi u ludzi. Aby określić, w jaki sposób wariant E4 genu APOE wpływa na chorobę Alzheimera, Koutsodendris i in. mieli za zadanie stworzyć linię myszy zawierającą ludzki gen APOE.

Aby stworzyć swoją linię myszy, Koutsodendris et al. zastąpił mysi gen Apoe ludzką wersją APOE. Każda mysz otrzymała dwie kopie wariantu E3 lub dwie kopie wariantu E4 wysokiego ryzyka. Zespół stworzył również podzbiór każdej grupy myszy, które nie wytwarzały APOE w neuronach, ale mogły wytwarzać APOE w innych komórkach. Pomogłoby to Koutsodendrisowi i in. określić skutki usunięcia APOE3 lub APOE4 z neuronów.

Myszy APOE krzyżowano następnie z myszami zawierającymi gen o nazwie MAPT. Obecność MAPT umożliwia myszom tworzenie splotów tau. Końcowe myszy APOE/MAPT zawierały zarówno ludzki gen APOE, jak i mogły rozwijać splątki tau charakterystyczne dla choroby Alzheimera u ludzi.

Po stworzeniu zmodyfikowanych genów myszy naukowcy mogli rozpocząć badanie, czy usunięcie APOE4 z neuronów wpływa na objawy choroby Alzheimera.

Koutsodendris i in. poczekali, aż myszy się zestarzeją, zanim określili ilościowo poziomy splotów tau w ich mózgach. Aby to zrobić, naukowcy wystawili mózg na działanie substancji, która plami sploty tau. W ten sposób mogli łatwo zwizualizować liczbę splotów w mózgu każdej myszy.

Wkrótce odkryli, że myszy E4 zawierają znacznie większą liczbę splotów tau niż myszy z wariantem E3. Dowiodło to, że mysi model zespołu może dokładnie odtworzyć związek między genetycznym czynnikiem ryzyka E4 a objawami choroby Alzheimera u ludzi.

Koutsodendris i in. odkryli również, że myszy E4 z usuniętym APOE4 z neuronów wykazują o 80% mniej splotów tau niż myszy E4 z białkiem APOE4 w swoich neuronach. Wskazuje to, że usunięcie APOE4 z neuronów radykalnie zmniejsza poziom splątków tau w mózgu.

Chociaż wyniki te były optymistyczne, nie uwzględniały kluczowej cechy splotów tau — sploty często migrują, sprzyjając splątaniu i agregacji innych białek tau.

Aby sprawdzić, czy usunięcie APOE4 w neuronach może utrudniać migrację splotów tau w mózgu, Koutsodendris i in. przeprowadził drugi eksperyment. Tym razem wstrzyknęli białko tau do małego obszaru mózgu. Po pewnym czasie zastosowali tę samą technikę barwienia, aby ustalić, czy splątki tau mogą tworzyć się i rozprzestrzeniać w innych obszarach mózgu.

Badanie wykazało, że myszy z usuniętym APOE4 z neuronów wykazują znacznie mniejszą migrację splątków tau w porównaniu z innymi grupami myszy E4. Wyniki te wskazują, że usunięcie APOE4 z neuronów znacznie zmniejsza występowanie i migrację splotów tau.

A co z innymi objawami choroby Alzheimera?

Aby ustalić, czy usunięcie APOE4 z neuronów zmniejszyło śmierć neuronów, Koutsodendris i in. zmierzyli objętość mózgu każdej myszy w czasie. Myszy, których mózgi zmniejszyły objętość, wykazywały większą śmierć neuronów niż myszy, których mózgi pozostawały na tej samej objętości przez cały czas trwania eksperymentu.

Eksperyment wykazał, że śmierć neuronów jest znacznie zmniejszona u myszy z nokautem APOE4. Natomiast myszy z usuniętym APOE3 nie doświadczyły znaczącej redukcji neuronów w porównaniu z grupą kontrolną.

Dodatkowe eksperymenty wykazały, że usunięcie APOE4 z neuronów pozytywnie wpływa również na kilka innych cech choroby Alzheimera poprzez zmniejszenie glejozy, poprawę zdrowia komórek glejowych i poprawę komunikacji między samymi neuronami.

Co oznaczają te wyniki? Te niezwykłe wyniki wskazują, że usunięcie APOE4 może poprawić biologiczne objawy choroby Alzheimera. Biorąc pod uwagę sukces tych eksperymentów, może istnieć powód, by podejrzewać, że usunięcie APOE4 może chronić mózg przed pogorszeniem funkcji poznawczych.

Znaczący postęp wykazany w tym artykule nie tylko potwierdza związek między APOE4 a patogenezą choroby Alzheimera, ale oferuje potencjalną drogę leczenia. Dzięki CRISPR i innym nowatorskim technologiom edycji genów interesujące będzie sprawdzenie, czy edycja genów i usuwanie APOE4 u ludzi ostatecznie okaże się potencjalnym sposobem leczenia choroby Alzheimera.

Obserwuj mnie na Świergot lub LinkedInie.