Według autorów badania opublikowanego w czasopiśmie „AML” można manipulować siecią oddziałujących genów aktywowanych przez mutacje w cząsteczkach sygnalizacyjnych związanych z wysoce agresywną postacią ostrej białaczki szpikowej (AML) w celu wywołania śmierci komórkowej w komórkach nowotworowych AML. Raporty komórkowe. Korzystając z narzędzi przesiewowych, autorzy badania zidentyfikowali powiązania między białkami czynnika transkrypcyjnego (TF) a siecią regulatorową genów (GRN), która jest specyficzna dla AML z mutacją FLT3-ITD.

Źródło zdjęcia: Jezper | stock.adobe.com

Ponadto naukowcy ustalili, że około 100 genów w obrębie GRN jest ważnych dla przeżycia i wzrostu AML. W szczególności TF RUNX1 okazał się kluczowym czynnikiem wpływającym na stabilność GRN. Zablokowanie tego białka za pomocą drobnocząsteczkowego inhibitora doprowadziłoby do załamania się sieci podtrzymującej FLT3-ITD AML.

„Podtyp FLT3-ITD [AML] którą badaliśmy, ma bardzo słabe wyniki i wysoki wskaźnik nawrotów wśród tych, którzy przechodzą w remisję. Postanowiliśmy zidentyfikować bardzo konkretne cele, które są wymagane, aby komórki nowotworowe AML mogły się regulować, co może potencjalnie prowadzić do nowych metod leczenia” – powiedziała starsza autorka badania Constanze Bonifer, doktor nauk o nowotworze i genomice na Uniwersytecie w Birmingham, w Komunikat prasowy.

Aby zidentyfikować dodatkowe cele białkowe regulujące komórki nowotworowe AML, naukowcy zmapowali miejsca wiązania TF w genach wykazujących ekspresję AML. Dzięki temu procesowi badacze ustalili, które komórki są normalne, a które złośliwe, i skierowano je specjalnie na komórki złośliwe.

„Jesteśmy zachwyceni zidentyfikowaniem wielu czynników, w tym TF i białek sygnalizacyjnych, które odgrywają kluczową rolę w utrzymaniu tych GRN, w których TF i geny są połączone w sposób specyficzny dla AML. Takie sieci działają trochę jak program komputerowy, który uruchamia procesy utrzymujące AML, które różnią się od sieci występujących w normalnych komórkach” – powiedział starszy autor badania, profesor Peter Cockerill, licencjat, doktor nauk o nowotworze i genomice Uniwersytetu im. Birmingham w komunikacie prasowym. „Nasze badania wykazały, że wyeliminowanie takich czynników spowodowało wyłączenie sieci, co może prowadzić do wymierania komórek nowotworowych, ponieważ nie są one w stanie się replikować”.

Badacze szczególnie podkreślają zastosowanie shRNA, techniki przesiewowej umożliwiającej przyjrzenie się rolom poszczególnych TF w sieci. Ponieważ TF działają w sieci interaktywnej, badacze odkryli, że celowanie w poszczególne TF w resztę sieci i określone białka – w tym RUNX1 – było niezbędne do ogólnego utrzymania GRN.

„Wielu badaczy na świecie stosuje techniki zwane «szerokim badaniem przesiewowym genomu», podczas których eliminują każdy gen w komórkach nowotworowych, aby zidentyfikować te geny, które są niezbędne do wzrostu tych komórek; jednak metoda ta identyfikuje wiele genów, które są również wymagane dla zdrowych komórek… Identyfikacja GRN specyficznych dla komórek nowotworowych sprawia, że [these] mówi się znacznie łatwiej” – stwierdził w komunikacie prasowym współstypendysta dr Olaf Heidenreich z Centrum Onkologii Dziecięcej Princess Maxima. „Oprócz testowania wpływu wybranych celów na rozwój AML, nasza praca zapewni społeczności naukowej ważne źródło informacji na temat naprawdę ważnych celów”.

Odniesienie

Uniwersytet w Birmingham. Znalezienie i namierzenie optymalnego miejsca guza w celu wyeliminowania agresywnej postaci białaczki. Informacja prasowa. 20 grudnia 2023 r. Dostęp: 4 stycznia 2024 r.