Choroby genetyczne mogą mieć druzgocące konsekwencje dla osób, które je odziedziczą. W ostatnich latach naukowcy odkryli, że istnieją ludzkie choroby genetyczne, które mogą być uleczalne, a być może nawet uleczalne, poprzez edycję genów. Edycja genów to proces, w którym zmieniane są fragmenty ludzkiego DNA. Powszechnie porównywane do edytora tekstu lub ołówka i gumki, precyzyjne środki do edycji genów mogą zmieniać fragmenty genomu osoby, aby poprawić „błędy ortograficzne” lub mutacje w jej DNA.

David Liu jest profesorem nauk przyrodniczych na Uniwersytecie Harvarda. Był współzałożycielem kilku firm biotechnologicznych, w tym Prime Medicine, Beam Therapeutics, Editas Medicine, Chroma Medicine, Pairwise Plants, Exo Therapeutics, Resonance Medicine i Nvelop Therapeutics. Liu i jego zespół byli pionierami w edycji bazowej i podstawowej, dwóch nowych innowacyjnych metodach edycji genów, które pozwalają na precyzyjne zmiany w kodzie genetycznym danej osoby.

W marcu Liu przemawiał na konferencji Imagine Solutions Conference 2023 w Neapolu na Florydzie o tym, jak działa edycja genów, dlaczego jest to ważne, oraz o postępach, jakie on i jego zespół poczynili do tej pory w tej dziedzinie.

Czym jest edycja genów i dlaczego naukowcy są zainteresowani opracowaniem i wykorzystaniem tego narzędzia?

Edycja genów to technika umożliwiająca celową zmianę genów w DNA różnych organizmów, w tym roślin uprawnych i zwierząt. Naukowcy są zainteresowani opracowywaniem i używaniem edytorów genomu, ponieważ są one potężnymi narzędziami do studiowania biologii, leczenia chorób ludzkich i ulepszania rolnictwa. Trwa ponad 50 badań klinicznych z wykorzystaniem edycji genów w leczeniu różnych zaburzeń.

Według amerykańskiego Narodowego Instytutu Badań nad Genomem Człowieka około 280 milionów osób na całym świecie żyje z rzadką chorobą genetyczną. Większość z tych osób ma niewiele opcji leczenia lub nie ma ich wcale, co powoduje, że pogodzili się z genetycznym losem.

Czy możesz wyjaśnić różnicę między edycją podstawową a podstawową? Dlaczego naukowcy mieliby używać jednego zamiast drugiego?

Ani redaktorzy podstawowi, ani redaktorzy główni nie istnieją w naturze; zamiast tego oba zostały zaprojektowane w naszym laboratorium z komponentów naturalnych i wyewoluowanych w laboratorium.

Edycja podstawowa, często porównywana do ołówka i gumki, może precyzyjnie i skutecznie poprawić cztery najczęstsze rodzaje błędów ortograficznych, które występują w DNA, co łącznie odpowiada za około 30% wszystkich znanych błędów DNA powodujących choroby. Redaktorzy baz wykonują reakcję chemiczną na pojedynczej literze DNA lub „bazie”, przestawiając jej atomy, aby zamiast tego stały się inną zasadą DNA. Edycji podstawowej nie można jednak używać do korygowania błędów, takich jak dodatkowe litery, brakujące litery lub pozostałe rodzaje jednoliterowych błędów ortograficznych w DNA.

W przeciwieństwie do tego, główni redaktorzy, czasami porównywani do funkcji „wyszukaj i zamień” w edytorze tekstu, mogą zastąpić dowolny odcinek składający się z setek liter DNA praktycznie dowolną inną sekwencją liter. Teoretycznie wszechstronność pierwotnej edycji umożliwia poprawienie większości znanych błędów ortograficznych DNA, które powodują choroby, poprzez przywrócenie typowej sekwencji DNA.

Podstawowa edycja i podstawowa edycja mają swoje mocne i słabe strony. To, czy naukowiec powinien zastosować edycję podstawową, czy pierwszą, zależy od wielu czynników, takich jak konkretna edytowana sekwencja, jej unikalny kontekst sekwencji, to, czy edycja zostanie przeprowadzona wewnątrz zwierzęcia czy pacjenta, oraz konkretne cele naukowca.

Jak edycja genów może leczyć choroby?

Słowa „fasola” i „był” różnią się tylko jedną literą, ale mają zupełnie inne znaczenie. W kontekście komórkowym jednoliterowy błąd ortograficzny w określonej pozycji w DNA danej osoby – na przykład z C na T – może oznaczać różnicę między osobą zdrową a osobą z progerią, rzadką chorobą genetyczną, która powoduje, że dzieci szybko się zestarzeć. Edycja zasad ma potencjał, aby poprawić te małe, ale krytyczne błędy ortograficzne w DNA, aby odwrócić lub wyleczyć chorobę.

W badaniu z 2021 r., które przeprowadziłem we współpracy z naukowcami z National Institutes of Health i Vanderbilt University, wykorzystaliśmy edycję zasad, aby odwrócić progerię u myszy i ponad dwukrotnie wydłużyć ich długość życia. W tym samym roku wykorzystaliśmy edycję zasad, aby przekształcić chorą postać genu hemoglobiny HBB do łagodnego wariantu leczenia niedokrwistości sierpowatokrwinkowej u myszy.

Edycja zasad została również z powodzeniem zastosowana u ludzi. Po tym, jak chemioterapia i przeszczep szpiku kostnego nie przyniosły efektów w leczeniu białaczki dziecięcej 13-letniej Alyssy, zapisała się do badania klinicznego prowadzonego przez zespół Waseema Qasima na University of College London. Limfocyty T zmodyfikowane zasadą wyeliminowały raka Alyssy i siedem miesięcy później pozostaje ona w całkowitej remisji.

Jakie implikacje ma edycja pierwszorzędna dla badania i leczenia chorób genetycznych i zdrowia ludzkiego?

Podobnie jak edycja podstawowa, edycja podstawowa ma ogromne implikacje dla badania i leczenia chorób genetycznych. Ze względu na swoją wyjątkową zdolność do dokonywania praktycznie dowolnych zlokalizowanych zmian w DNA w sekwencji docelowej, pierwsza edycja ma potencjał do skorygowania znacznie większej liczby mutacji, o których wiadomo, że powodują choroby genetyczne, niż było to wcześniej możliwe. Jednak zanim główne edytory będą mogły być rutynowo stosowane w leczeniu chorób genetycznych, muszą zostać przetestowane pod kątem ich bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów oraz ich kompatybilności z różnymi platformami dostarczania.

Ponadto zastosowanie terapeutyczne dowolnej technologii edycji genomu wymaga jasnego zrozumienia związku między mutacją genetyczną a wynikającą z niej chorobą, aby upewnić się, że korzyści przewyższają ryzyko.

Jaki niedawny lub bieżący rozwój w Twojej dziedzinie najbardziej Cię ekscytuje?

Jestem podekscytowany, że wiele laboratoriów, w tym moje własne, opracowuje metody precyzyjnego instalowania całych zdrowych genów w określonych pozycjach w ludzkim genomie. Może to rozszerzyć potencjalny terapeutyczny zasięg edycji genów.

Jestem również podekscytowany ciągłymi wysiłkami mającymi na celu opracowanie technologii dostarczania, które mogą bezpiecznie i skutecznie dostarczać środki do edycji genomu do komórek docelowych u zwierząt i ludzi. Środki do edycji genomu nie są w stanie łatwo dostać się do komórek ze względu na ich duży rozmiar, w przeciwieństwie do leków małocząsteczkowych, takich jak ibuprofen i aspiryna, które mogą łatwo dostać się do komórek ze względu na ich niską masę cząsteczkową. W rezultacie naukowcy muszą wykorzystywać kreatywne sposoby dostarczania edytorów genomu do swoich celów – co jest kluczowym krokiem, jeśli mamy nadzieję poszerzyć zakres edycji genów terapeutycznych.

W tym celu niedawno opracowaliśmy cząsteczki wirusopodobne, które są w stanie dostarczać podstawowe i główne edytory do określonych tkanek żywych organizmów. Ponieważ dziedzina ta nadal się rozwija i ulepsza metody dostarczania, obietnica terapeutycznej edycji genomu będzie nadal obejmować więcej społeczności pacjentów.

Jakie etyczne aspekty tej technologii rozważaliście Państwo i inni badacze?

Istnieje kilka kwestii etycznych związanych z technologią, które rozważali badacze w tej dziedzinie, w tym wyzwania związane z osiągnięciem równego dostępu do technologii edycji genomu, potencjał zwiększonej stygmatyzacji osób zmarginalizowanych oraz możliwość nadużyć. W przypadkach, gdy technologia jest używana w dobrych intencjach, na przykład w leczeniu chorób i łagodzeniu cierpienia, kwestie dostępności dla pacjentów stają się najważniejsze.

Żadna podstawowa technologia nie jest z natury dobra ani zła, a możliwość edytowania naszych genomów nie jest wyjątkiem. Mam nadzieję, że wspólnie i rozważnie zdecydujemy się na wykorzystanie tych potężnych technologii dla dobra jak największej liczby ludzi.