Obce niebezpieczeństwo: W przeciwieństwie do myszy typu dzikiego (górny rząd), te pozbawione GIGYF1 (dolny rząd) unikają nieznanych myszy (po prawej) na korzyść tych, które znają (po lewej), pokazują mapy cieplne pozycji.

Według nowego badania myszy i danio pręgowany, którym brakuje genu GIGYF1 związanego z autyzmem, wykazują nietypowe zachowania społeczne. Naukowcy twierdzą, że odkrycia wiążą różnice w genie z cechami społecznymi osób z autyzmem.

Wśród genów silnie powiązanych z autyzmem, GIGYF1 zajmuje drugie miejsce pod względem częstości mutacji u osób z autyzmem i pokrewnymi chorobami neurorozwojowymi. Ale niewiele wiadomo na temat wkładu genu w cechy autyzmu, mówi Bo Xiong, profesor medycyny sądowej na Uniwersytecie Nauki i Technologii Huazhong w Chinach. Wstępne odkrycia wskazują na rolę w regulowaniu zachowań społecznych: Usunięcie genu osłabia pamięć społeczną u myszy poprzez mechanizmy, o których uważa się, że pośredniczy upośledzona sygnalizacja insuliny.

GIGYF1 jest również zaangażowany w inne szlaki – w tym autofagię i regulację mRNA – które często ulegają zmianie u osób z zaburzeniami neurorozwojowymi, mówi Jeremy Veenstra-VanderWeele, profesor psychiatrii rozwojowej na Uniwersytecie Columbia, który nie był zaangażowany w badanie. „Jednak nie był wcześniej dokładnie badany pod kątem wpływu na rozwój neurologiczny i dalsze zachowanie” – mówi.

Xjong i jego współpracownicy przeczesali dane sekwencjonowania z projektu SPARK, którego celem jest zebranie informacji genetycznych i klinicznych od 50 000 rodzin, w których przynajmniej jedno dziecko ma autyzm. (SPARK jest finansowany przez Fundację Simonsa, Widmoorganizacja macierzysta).

Zidentyfikowali siedem nowych mutacji GIGYF1 i połączyli dane z 19 wcześniej zgłoszonymi wariantami. Porównanie z informacjami klinicznymi ujawniło, że 86 procent osób z mutacjami GIGYF1 ma autyzm. Podobny odsetek ma problemy z komunikacją i fobię społeczną, a także problemy ze snem i opóźnioną mowę.

Xiong i jego współpracownicy stwierdzili, że zarodki danio pręgowanego edytowane za pomocą CRISPR, aby nie zawierały GIGYF1, rozwijają się wolniej niż ich odpowiedniki typu dzikiego. Jako dorosłe ryby są bardziej niespokojne i mniej chętne do kontaktów towarzyskich.

Danio pręgowane są zazwyczaj bardzo towarzyskie: rzadko pływają samotnie, wolą podróżować w skupiskach zwanych ławicami. Po umieszczeniu w trzykomorowym pomieszczeniu z rybą na jednym końcu i pustą komorą na drugim, dzikie ryby będą wybierać towarzystwo. Ale ryby pozbawione GIGYF1 wolą samotność i wydają się niespokojne, często biegając po zbiorniku. Co więcej, tworzą luźniejsze ławice, zachowując większy dystans między sobą a innymi.

Myszy zmodyfikowane tak, aby wyrażały tylko jedną kopię genu GIGYF1, również wykazują deficyty społeczne. Kiedy naukowcy testowali nowość społeczną — skłonność myszy do badania nieznajomego nad tymi, których już zna — zmutowane myszy pozostały w pobliżu znajomej myszy. Delecja GIGYF1 wyzwalała również powtarzające się zachowania, jedną z podstawowych cech autyzmu.

Badanie „wykorzystuje mocne strony każdego modelu”, mówi Julia Dallman, profesor biologii na Uniwersytecie w Miami na Florydzie, która nie była zaangażowana w badanie. Na przykład opóźnioną embriogenezę łatwiej zauważyć u danio pręgowanego, który rozwija się poza ciałem matki, niż u myszy. „Te różne modele mogą zapewnić uzupełniające się okna wglądu w funkcje genów” – mówi.

Ale rybę można zmodyfikować, aby lepiej odzwierciedlała genetykę autyzmu, mówi Dallman. W badaniu wykorzystano danio pręgowanego pozbawionego obu kopii GIGYF1, ale osoby z tą chorobą mają jedną zmutowaną kopię i jedną kopię funkcjonalną.

Zakłócenie obu kopii genów „jest dobrym sposobem na zrozumienie biologicznego znaczenia GIGYF1, ale nie modeluje kondycji człowieka”, zgadza się Veenstra-VanderWeele.

Mlód pozbawiony kopii genu tylko w neuronach pobudzających nadal wykazywał powtarzające się zachowania i upośledzenia w zakresie nowości społecznych. Jednak usunięcie kopii GIGYF1 tylko w neuronach hamujących wywołało inny zestaw cech, w tym zwiększony niepokój i gorsze funkcje poznawcze, co sugeruje, że GIGYF1 odgrywa różne role w różnych typach komórek.

Wyniki opublikowano 14 marca w Psychiatria biologiczna.

Otwartą kwestią pozostaje dokładnie to, w jaki sposób warianty GIGYF1 powodują zmiany w zachowaniach społecznych. „W tej chwili znamy tylko mały fragment całego obrazu. Nadal nie znamy dokładnych mechanizmów molekularnych, dzięki którym te mutacje powodują wady behawioralne” – mówi Xiong.

Wstępne odkrycia wskazują na zmiany w komunikacji neuronalnej. Badając transkrypty i białka, które wiążą się z GIGYF1, naukowcy zidentyfikowali setki dalszych celów, w tym kilka zaangażowanych w transmisję synaptyczną. Wykorzystują teraz elektrofizjologię, aby zobaczyć, jak delecja GIGYF1 u myszy wpływa na rozmowy neuronalne.

Ponieważ funkcja GIGYF1 wydaje się być zachowana wśród modeli zwierzęcych, interesujące byłoby sprawdzenie, czy podobne efekty obserwuje się w organoidach i komórkach macierzystych, mówi Cátia Igreja, badaczka z Instytutu Biologii Maxa Plancka w Tybindze w Niemczech, która nie była zaangażowana W badaniu. Jeśli tak, naukowcy mogą być w stanie dokładnie określić mechanizmy molekularne GIGYF1 i zidentyfikować potencjalne interwencje terapeutyczne, które złagodzą niedobór GIGYF1, dodaje.

Cytuj ten artykuł: