Nizar M. Tannir, MD

Ransom Horne, Jr. profesor badań nad rakiem

Klinika Onkologii Medycznej Chorób Układu Płciowo-Mocowego

Zakład Medycyny Nowotworowej

Centrum Onkologii Uniwersytetu Teksasu im. Andersona

Houston, Teksas

Onkologia celowana: Jakie jest znaczenie badania CheckMate 214 (NCT02231749) u pacjentów z zaawansowanym rakiem jasnokomórkowym nerkowokomórkowym (RCC) i jakie jest podejście do stosowania tego schematu leczenia?

TANNIR: Jest to pierwsze badanie, które wykazało przeżycie całkowite [OS] korzyść z połączenia, które przewyższa TKI z jednym agentem [tyrosine kinase inhibitor]sunitynib [Sutent].¹ Pacjenci otrzymywali niwolumab [Opdivo] plus ipilimumab [Yervoy] co 3 tygodnie przez maksymalnie 4 cykle [of ipilimumab]Nawet jeśli pacjent ma ciężką chorobę, nawet jeśli pacjent ma objawy, nie wiemy, którzy pacjenci zareagują na niwolumab/ipilimumab, a którzy na IO. [immunotherapy] plus TKI. Jednak początkowo, gdy badano niwolumab/ipilimumab, w protokole kazano poczekać do zakończenia wszystkich 4 dawek ipilimumabu, podania wszystkich 4 cykli niwolumabu/ipilimumabu, a następnie ich przeskanowania. Jeśli co 3 tygodnie widzę, że u pacjenta występuje choroba o małym lub średnim nasileniu, a jego stan nadal jest OK… Uważam, że ważne jest podanie wszystkich 4 dawek ipilimumabu. Ja bym [choose] niwolumab/ipilimumab, ponieważ chcę zobaczyć trwałą odpowiedź.

Ale ma to wadę – zwolennicy IO/TKI tak [point out] wskaźnik postępującej choroby wynosi 18% w populacji ITT i 19% u pacjentów o średnim ryzyku.² Obawiają się, że nie będą w stanie skierować pacjenta na drugą linię. Chcemy, żeby pacjent trafił na drugą, trzecią i czwartą linię. Zatem… jeśli u pacjenta występują objawy, badania wykonuję po 2 cyklach. Jeśli objawy nadal będą występować, szczególnie jeśli objawy się nasilą, a badania wykażą postępującą chorobę, nie zamierzam przechodzić na trzeci i czwarty cykl, bo to strata czasu. Potem koryguję kurs i być może udam się do TKI. Dowiedziałem się o tym po uruchomieniu wersji próbnej CheckMate 214 10 lat temu.

Jaką terapię preferowałbyś u pacjentów z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN)?

Pacjenci ci zostali wykluczeni ze wszystkich tych badań. Niwolumab/ipilimumab w leczeniu RCC różni się od niwolumabu/ipilimumabu w leczeniu czerniaka. [Data were] opublikowane w Czasopismo medyczne New England [concerning] współczynnik odpowiedzi w mózgu.³ Przerzuty do mózgu reagowały na niwolumab/ipilimumab w przypadku czerniaka [at a rate of 57%], bardzo wysoki wskaźnik odpowiedzi w mózgu. U pacjentów z czerniakiem z przerzutami i przerzutami do mózgu, którym podawano niwolumab/ipilimumab, wystąpiła odpowiedź w zakresie wnętrzności, kości i mózgu. Nie inaczej jest w przypadku RCC. To zależy od kogoś z przerzutami do mózgu. Czy to jest 1, 10, czy 20 [lesions]? Czy są to małe zmiany w mózgu, bez obrzęku i krwotoku oraz czy u pacjenta występują objawy, czy też całkowity brak objawów i stan neurologiczny nienaruszony?

Zlecam rezonans magnetyczny mózgu pacjentom z rakiem nerkowokomórkowym w IV stopniu zaawansowania, nawet jeśli nie kwalifikuję pacjenta do badań klinicznych. Jeśli występują objawowe lub zagrażające przerzuty do mózgu, najpierw się tym zajmujemy, a następnie nie mam żadnego problemu z podaniem im niwolumabu/ipilimumabu, jeśli mają przerzuty do mózgu. Niwolumab/ipilimumab nie zmniejszy tych guzów w mózgu, więc zajmę się tym za pomocą Gamma Knife lub operacji, jeśli Gamma Knife nie będzie odpowiedni… a następnie zastosuję terapię systemową. U pacjentów, którzy osiągnęli pełną odpowiedź [CR] w przypadku niwolumabu/ipilimumabu niestety jednym z miejsc nawrotu jest mózg, więc trzeba sobie z tym poradzić. Jestem bardzo zadowolony z osiągnięcia CR za pomocą niwolumabu/ipilimumabu, ale będę musiał obserwować, czy po osiągnięciu zewnątrzczaszkowej CR nie rozwiną się przerzuty do mózgu. Ale… mamy MRI-linac i możemy przeprowadzić radioterapię Gamma Knife. Mam kilku takich pacjentów, którzy są w CR za pomocą niwolumabu/ipilimumabu i mieli pewne przerzuty do mózgu, byli leczeni za pomocą Gamma Knife i minęli 3 lub 4 lata bez nawrotu choroby w mózgu.

Jakie inne miejsca przerzutów mogą wpływać na wybór leczenia?

Na sympozjum poświęconym nowotworom układu moczowo-płciowego Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej w styczniu I [presented on] miejsca przerzutów, jak pacjenci z różnymi miejscami przerzutów, płucami, wątrobą i kościami reagują na niwolumab/ipilimumab.² Kość jest jednym z tych miejsc, które słabiej reagują na niwolumab/ipilimumab w porównaniu z kabozantynibem [Cabometyx] plus niwolumab.

Jeśli jednak powiemy, że kabozantynib jest aktywny u pacjentów z przerzutami do kości, nie oznacza to, że lenwatynib [Lenvima] plus pembrolizumab [Keytruda] nie jest aktywny w przypadku przerzutów do kości. Pacjenci z jasnokomórkowym RCC z przerzutami do kości również reagują na lenwatynib/pembrolizumab i odpowiadają na niwolumab/ipilimumab. Mam pacjentów [with metastases in the] kości, wątroba i płuca, których choroba [has CR with] niwolumab/ipilimumab. Nie posiadamy danych na temat tego, kto zareaguje na niwolumab/ipilimumab w porównaniu z odpowiedzią na IO/TKI.

Tyle że… wśród wszystkich badaczy z RCC panuje zgoda co do sarkomatoidu [RCC]. Niwolumab/ipilimumab należy podawać pacjentom z mięsakowokomórkowym rakiem nerkowokomórkowym.⁴ Odsetek CR w przypadku niwolumabu/ipilimumabu wynosi 23%. Tam, gdzie przeżycie u tych pacjentów tradycyjnie przy zastosowaniu pojedynczego TKI wynosi 13 lub 14 miesięcy, mediana OS wynosi ponad 4 lata, a odsetek obiektywnych odpowiedzi wynosi 60%. [ORR]natomiast jeśli nie mają sarkomatoidalnego [RCC]ORR wynosi 42% w przypadku tego ryzyka średniego/niskiego [group]. Kiedy spojrzysz na IO/TKI, nic nie ma porównania. Odsetek pacjentów z rakiem jasnokomórkowym w stadium IV, u których występuje jakikolwiek sarkomatoid, od ogniskowego sarkomatoidu do 99% sarkomatoidu…[is] 10% do 15%. To nie jest trywialne, więc to ważna kwestia.

_{Bibliografia:}

_{1. Albiges L, Tannir NM, Burotto M i in. Niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem w porównaniu z sunitynibem w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego: przedłużona 4-letnia obserwacja badania III fazy CheckMate 214. Otwarte ESMO. 2020;5(6):e001079. doi:10.1136/esmoopen-2020-001079}

_{2. Tannir NM, Escudier B, McDermott DF i in. Niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem (NIVO + IPI) w porównaniu z sunitynibem (SUN) w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego (aRCC): dane z długoterminowej obserwacji z badania III fazy CheckMate 214. J Clin Oncol. 2024;42(suplement 4):363. doi:10.1200/JCO.2024.42.4_suppl.363}

_{3. Tawbi HA, Forsyth PA, Algazi A i in. Skojarzony niwolumab i ipilimumab w leczeniu czerniaka z przerzutami do mózgu. N Engl J Med. 2018;379(8):722-730. doi:10.1056/NEJMoa1805453}

_{4. Rini BI, Signoretti S, Choueiri TK i in. Długoterminowe wyniki leczenia niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem w porównaniu z sunitynibem w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z zaawansowanym sarkomatoidalnym rakiem nerkowokomórkowym. J Immunoinny rak. 2022;10(12):e005445. doi:10.1136/jitc-2022-005445}