Genetyka była w centrum drugiego dochodzenia w sprawie przekonań Kathleen Folbigg, które pracuje nad ustaleniem, czy istnieje wiarygodne wyjaśnienie przyczyny śmierci jej dzieci.

Folbigg został skazany za dzieciobójstwo w 2003 roku i do tej pory odsiedział 20 lat z trzydziesięcioletniej kary.

To dochodzenie było możliwe dzięki nowym badaniom sugerującym, że zmienność genu, znana jako CALM2 G114R i posiadana tylko przez Folbigg i jej córki, może wyjaśnić nagłą śmierć ich dziewcząt.

Podczas dochodzeń Folbigg genetycy wielokrotnie odwoływali się do Wytyczne ACMG.

Te wytyczne są kluczowe dla debat, czy G114R jest śmiertelny.

Ale czym są te wytyczne i dlaczego mają tak duże znaczenie dla tego dochodzenia?

Klasyfikacja mutantów

Każdy człowiek na Ziemi w tej chwili chodzi ze zmianami w swoim genomie – kompletnym zestawem DNA, który dostarcza instrukcji, jak stworzyć złożony, wielokomórkowy organizm.

Są to wariacje wykraczające poza wzorzec lub najczęstszą formę poszczególnych genów. Niektóre są dziedziczone, inne pojawiają się u jednostki po raz pierwszy.

Niektóre odmiany genów są nieszkodliwe, inne powodują choroby (lub pomagają im zapobiegać), inne mogą nawet być korzystne.

Aby spróbować określić prawdopodobieństwo, że wariant genu powoduje chorobę, American College of Medical Genetics (ACMG) opracował system oceny nowych mutacji.

System ten ma na celu ujednolicenie terminologii wokół pięciu klasyfikacji, które informują ekspertów o potencjalnym ryzyku związanym z wariantami genów. Oni są: łagodny, prawdopodobnie łagodny, wariant o niepewnym znaczeniu, prawdopodobnie patogenny i patogenny.

Łagodny wariant będzie miał niewielki lub żaden wpływ na osobę; wariant patogenny spowodowałby klinicznie istotne problemy zdrowotne i prawdopodobnie śmierć.

Niniejsze wytyczne są wynikiem opinii ekspertów, konsensusu i wkładu klinicystów.

Na przykład patogenne zmiany w genie CFTR są odpowiedzialne za mukowiscydozę, istnieje około 300 odmian chorobotwórczych.

Odkąd rozwój nowej technologii umożliwił ludziom rozszyfrowanie ich genomu oraz szybką i dokładną identyfikację wariantów genów, genetycy pomogli ludziom zrozumieć zagrożenia związane z ich DNA.

Profesor John Shine z Garvan Institute of Medical Research (który był sygnatariuszem petycji do prokuratora generalnego NSW wzywającej do ułaskawienia Folbigga) jest uznanym biologiem molekularnym.

Wyjaśnia, że ​​zasadniczo stosowanie klasyfikacji ACMG umożliwia ekspertom w dziedzinie genetyki pracę z ludźmi w celu edukowania ich na temat zagrożeń związanych z ich biologią.

Może to na przykład skłonić przyszłych rodziców do stosowania wspomaganego rozrodu, aby uniknąć urodzenia dziecka z poważną chorobą genetyczną.

“[Classification] odgrywa bardzo ważną rolę w planowaniu rodziny” — mówi Shine.

„Widzisz to tak często w rodzinach, które mają w rodzinie chorobę genetyczną, które chcą mieć pewność, że ich dziecko jej nie ma.

„Przejdą przez zapłodnienie in vitro i wszystko inne, aby tego uniknąć. Musisz być w stanie dokładnie zmierzyć i powiedzieć im z absolutną pewnością, że jest to mutacja patogenna i ten zarodek ją ma lub nie ma”.

Ale Folbigg Variant – G114R – nie ma się zmieniać

Drugie dochodzenie Folbigg było możliwe dzięki nowym badaniom sugerującym, że wariant genu kalmoduliny posiadany tylko przez Folbigg i jej córki może wyjaśnić nagłą śmierć ich dziewcząt.

Białka kalmoduliny są kodowane przez trzy geny CALM. Jedną z ważnych ról kalmoduliny u kręgowców – zwierząt z kręgosłupem – jest regulacja przepływu jonów w komórkach serca, które powodują bicie serca. U kręgowców wszystkie geny CALM są identyczne.

To wysoki poziom zachowania genów w maleńkich genach CALM przekonał niektórych naukowców, że jakakolwiek zmiana w nich utrudnia przetrwanie.

Pozycja 114 w genie, który koduje aminokwas zwany glicyną (oznaczony jako „G” w G114R) jest jeszcze lepiej zachowana. U kręgowców, roślin i niektórych gatunków grzybów, takich jak drożdże, geny CALM również wytwarzają glicynę w tej pozycji.

Dlaczego białka mają znaczenie: budulec tego, kim jesteśmy

Z tego powodu naukowcy twierdzą, że natura nie tylko unika zmian w genach CALM, ale także nalega na zachowanie glicyny w pozycji 114.

Mówią, że wytwarzanie tutaj glicyny jest niezbędne do funkcjonowania organizmu. Jak mówi jeden z ekspertów, „nigdy się nie zmienia”.

Dlatego odkrycie mutacji G114R jest tak ważne dla śledztwa Folbigga. Liczbę osób, o których wiadomo, że mają mutację w pozycji 114, można policzyć na palcach jednej ręki. Jedną z nich jest Kathleen Folbigg.

Spośród innych wiadomo, że czteroletnie amerykańskie dziecko zmarło z powodu zmienności jej genu CALM3 w pozycji 114. Jej pięcioletni brat również miał tę mutację i został resuscytowany po zatrzymaniu akcji serca.

Pozostałe dwie to zmarłe Sarah i Laura Folbigg.

Wnioski z badań

W tym dochodzeniu eksperci spierali się, czy wariant Folbigga jest prawdopodobnie patogenny lub wariant o nieznanym znaczeniu (VUS) w skali ACMG.

Różnica w dużej mierze zależy od tego, czy Kathleen Folbigg ma fenotyp zgodny z problemem sercowym.

Zespół badawczy odpowiedzialny za badanie G114R, które zaowocowało nowym dochodzeniem, w skład którego wchodzą profesorowie Carola Vinuesa, Peter Schwartz, Michael Toft Overgaard, Mette Nyegaard, Matthew Cook i Todor Arsov – z których wszyscy przedstawili dowody – rozważa wariant prawdopodobnie patogenny.

Wskazali epizod omdlenia, którego doświadczyła Kathleen w okresie dojrzewania, jako wskaźnik fenotypu katecholaminergicznego polimorficznego częstoskurczu komorowego lub CPVT, znanego stanu kalmoduliny, który objawia się wzrostem adrenaliny podczas ćwiczeń lub stresu.

Inni wykorzystali ocenę kardiologiczną Folbigg, która, z wyjątkiem jednego epizodu omdlenia, dostarcza niewiele rozstrzygających wskazówek, że cierpi ona na fenotyp arytmii, w swoich ocenach genu.

Genetyk kliniczny, profesor Edwin Kirk z UNSW, dwukrotnie oceniał G114R i zasugerował, że chociaż jest to „prawdopodobne” i „możliwe”, że spowodował śmierć dziewcząt, nie może jeszcze powiedzieć, że prawdopodobnie tak się stało. Uważa G114R za wariant o nieznanym znaczeniu.

A dr Calum MacRae w swoim zeznaniu w piątek powiedział, że rozdźwięk między dostępnymi danymi klinicznymi a wysokiej jakości testami funkcjonalnymi doprowadził go do wniosku, że wariant Folbigga prawdopodobnie nie stwarza żadnych problemów, innymi słowy: łagodny.

Z drugiej strony, nawet biorąc pod uwagę niepewność co do tego, czy Folbigg ma fenotyp CPVT, profesor Arthur Wilde – wiodący światowy kardiolog z siedzibą w Amsterdamie – powiedział w zapytaniu, że opisał wariant jako prawdopodobnie patogenny jest „uczciwym wyborem… dla tego konkretnego wariantu”.

To dlatego, że uznał jakość testów funkcjonalnych przeprowadzonych na wariancie za przekonującą.

Podobnie jak on, Hugh Watkins, profesor medycyny sercowo-naczyniowej na Uniwersytecie Oksfordzkim, w innym raporcie do dochodzenia opisał mutację jako „prawdopodobnie patogenny.“

Tak więc, podczas gdy papierowy system klasyfikacji wariantów genów zapewnia sztywność, naukowcy najwyraźniej kierują się rozwagą. Jak powiedział Watkins, „rozsądni, rozważni i autorytatywni eksperci patrzą na te same dane, ale wyciągają różne wnioski”.

„Dzieje się tak, ponieważ istnieje znaczna niepewność, dlatego do wyciągnięcia wniosku potrzebny jest osąd, a nie interpretacja niepodważalnego faktu”.

W tym dochodzeniu orzeczenie zostanie wydane przez przewodniczącego, byłego Prezesa Sądu Najwyższego NSW, Toma Bathursta, KC.

Jednak genetyka to nie tylko pytania zadawane podczas tego dochodzenia.

Od wtorku genetycy zostaną zastąpieni na stoisku przez biegłych psychologów, neurologów i patologów sądowych.

Oznacza to, że chociaż badania G114R zostały dotychczas uznane przez wszystkich ekspertów za wysokiej jakości, może się zdarzyć, że pojawi się inne wyjaśnienie, które budzi uzasadnione wątpliwości co do wyroków skazujących Kathleen Folbigg za morderstwo i nieumyślne spowodowanie śmierci.

Więcej o zapytaniach Folbigga