Zmiana genetyczna lub wariant genu zwanego SCN2A jest znaną przyczyną napadów padaczkowych u dzieci, zaburzeń ze spektrum autyzmu i niepełnosprawności intelektualnej, a także szerokiego zakresu innych umiarkowanych do głębokich zaburzeń mobilności, komunikacji, jedzenia i wzroku.

Nasilenie tych zaburzeń może się znacznie różnić w zależności od osoby, ale niewiele wiadomo na temat tego, co dzieje się na poziomie białka SCN2A, co powoduje te różnice.

Nowe badanie Northwestern Medicine pomaga wyjaśnić, w jaki sposób zmiany w genie SCN2A wpływają na to, czy u dziecka rozwinie się autyzm lub padaczka, wiek, w którym rozpoczynają się napady padaczkowe u osób chorych na padaczkę, a także stopień ciężkości innych zaburzeń u dziecka.

Badanie zostało opublikowane w Mózg.

Odkrycia te pomogą lepiej zidentyfikować pacjentów, którzy najlepiej nadają się do badań klinicznych nowych terapii precyzyjnych, w tym terapii ukierunkowanych na sam gen SCN2A.

Analiza kanałów sodowych

Badanie stanowi wynik współpracy między laboratorium akademickim w Northwestern a Fundacją FamilieSCN2A, prowadzoną przez rodziców grupą wspierającą choroby rzadkie. Do badania gotowości do badań klinicznych SCN2A (SCN2A-CTRS) zrekrutowano 81 rodzin z całego świata i zebrano szczegółowe dane kliniczne oraz informacje w celu zidentyfikowania ich wariantów SCN2A. Mediana wieku wynosiła 5,4 lat. Najmłodszy uczestnik miał 1 miesiąc, najstarszy 29 lat.

Zespół Northwestern szczegółowo przeanalizował wpływ funkcjonalny każdego wariantu SCN2A na kanały sodowe – maleńkie bramki w błonach komórek nerwowych, które kontrolują przepływ jonów sodu do komórki i pomagają neuronom w mózgu prawidłowo działać. Warianty genu SCN2A zmieniają sposób funkcjonowania kanału sodowego.

W zależności od indywidualnego wariantu kanał może być nadaktywny (swobodniej przepływają jony sodu) lub całkowicie nieaktywny (kanał nie działa w ogóle). Istnieją warianty, które sprawiają, że kanał działa w bardziej złożony sposób.

Badanie wykazało spektrum wpływu wariantów SCN2A na funkcję kanałów sodowych, od kanałów nadaktywnych do kanałów całkowicie nieaktywnych. Co ważne, stan kliniczny dziecka zmieniał się w zależności od wpływu funkcjonalnego na kanał.

Kanały nadaktywne były na ogół związane z wystąpieniem napadów w pierwszym tygodniu życia. Większe upośledzenie funkcji kanałów występowało częściej, gdy był starszy wiek wystąpienia napadu. W rzeczywistości prawie wszystkie osoby bez napadów miały całkowicie nieaktywne kanały sodowe.

Nasilenie innych cech związanych z chorobą również podlegało temu gradientowi, przy czym osoby z najcięższym upośledzeniem (niezdolne do chodzenia, komunikowania się, jedzenia i używania rąk), miały najmłodszy wiek w momencie wystąpienia napadów i miały kanały nadpobudliwe. W miarę zwiększania się wieku, w którym wystąpiły napady padaczkowe i zmniejszania się aktywności kanałów, ciężkie zaburzenia neurologiczne u dziecka były zwykle mniej poważne.

„Wcześniej wiedzieliśmy, że zmiany genetyczne w genie SCN2A są powiązane z napadami padaczkowymi rozpoczynającymi się już w okresie noworodkowym i trwającymi przez kilka pierwszych lat życia” – powiedział współautor-korespondent dr Alfred George, kierownik farmakologii na Northwestern University Feinberg Szkoła Medyczna. „Mieliśmy zbyt uproszczone zrozumienie tych skojarzeń.

„Nasze nowe badanie wyjaśnia związek między funkcjonalnymi konsekwencjami mutacji SCN2A, pierwotnym fenotypem (autyzm a padaczka i wiek, w którym wystąpiły drgawki u osób chorych na padaczkę) oraz ogólnym stopniem upośledzenia dziecka (ruchowość itp.)”.

Odkrycia podważają powszechne zrozumienie

Wśród naukowców panuje powszechne przekonanie, że napady o wczesnym początku są powiązane wyłącznie z nadaktywnymi kanałami sodowymi, a niedostatecznie lub nieaktywne kanały są powiązane z autyzmem, powiedział George. Jest to jednak bardziej skomplikowane i dzieci z wczesnym początkiem – w pierwszych trzech miesiącach, ale zaraz po okresie noworodkowym – nie mają nadpobudliwych kanałów.

„To ważne, ponieważ nowe leki precyzyjne, które najlepiej nadają się do leczenia nadaktywnych wariantów SCN2A, mogą być szkodliwe dla osób z niedostatecznie lub nieaktywnymi wariantami” – powiedział George. „Opieranie się jedynie na wieku, w którym wystąpiły napady padaczkowe, jako kryterium włączania do badania klinicznego, wiąże się z ryzykiem włączenia nieodpowiednich pacjentów”.

Dr Anne Berg, adiunkt neurologii w Feinberg, główna badaczka SCN2A-CTRS i współautorka badania, podkreśliła, że ​​„w epoce medycyny precyzyjnej w leczeniu rzadkich chorób genetycznych ta współpraca między fundacją rodzinną a dużą Projekt finansowany przez NIH jest przykładem nowych partnerstw, które są potrzebne i coraz bardziej rozwijane, aby zapewnić szybkie odpowiedzi na krytyczne pytania i położyć podwaliny pod pomyślny rozwój leków na poważne zaburzenia neurorozwojowe, takie jak te związane z SCN2A.