Gen o nazwie ZNRF3, wiadomo, że jest zaangażowany w raka, również miesza w umyśle. Ludzki mózg opiera się na dwóch kopiach tego genu, aby zbudować mózg o odpowiedniej wielkości. Jeśli jedna z kopii jest wadliwa, mózg będzie albo za mały, albo za duży – znany jako efekt lustrzany – co prowadzi do różnych objawów neurologicznych.

Prawie dekadę temu widzieliśmy pacjentkę cierpiącą na bardzo rzadką chorobę z nienormalnie małym mózgiem, opóźnieniem mowy i dysplazją ektodermalną – wrodzoną chorobą, która wpływa na włosy, paznokcie, zęby i skórę. Zsekwencjonowaliśmy część jej DNA i znaleźliśmy defekt w jednej kopii genu ZNRF3, gen, który nie był jeszcze związany z wrodzonymi zaburzeniami. Ten defekt prowadzi do produkcji szkodliwego białka. Podejrzewaliśmy więc, że to jest przyczyną.

Od tego czasu zebraliśmy DNA od jedenastu innych pacjentów z całego świata, u których podejrzewa się szkodliwą mutację w tym samym genie. Większość z nich miała wadliwą kopię ZNRF3 i wykazywały zmienne objawy neurorozwojowe z nienormalnie dużym mózgiem. Przetestowaliśmy wadliwe wersje genu w laboratorium i znaleźliśmy korelację między rozmiarem mózgu pacjentów a lokalizacją mutacji w genie. Po długiej diagnostycznej odysei udało nam się w końcu ustalić ostateczną przyczynę choroby u tych pacjentów.

Globalna współpraca umożliwia badania nad rzadkimi chorobami

Ponieważ schorzenie opisane tutaj jest niezwykle rzadkie, polegaliśmy na globalnej współpracy za pośrednictwem profesjonalnych baz danych sieciowych, w których umieściliśmy nasz gen kandydujący i otrzymaliśmy dopasowania z całego świata. Udało nam się zebrać łącznie jedenastu dodatkowych pacjentów z podejrzanymi zmianami w tym samym genie. Osiem z nich miało jedną wadliwą kopię ZNRF3podczas gdy czterech pacjentów utraciło jedną kopię. Spośród ośmiu pacjentów z wadliwymi kopiami, siedmiu wykazało zmienne problemy neurorozwojowe z nienormalnie dużym mózgiem, podczas gdy jeden wykazał głębokie opóźnienie rozwojowe z nienormalnie małym mózgiem. Czterech pacjentów z tylko jedną funkcjonalną kopią nie wykazało żadnych objawów neurologicznych, ale nieprawidłowości w innych narządach, takich jak serce, nadnercza lub nerki. Nie obserwowaliśmy żadnego pacjenta, który utracił obie kopie, co sugeruje, że brak tego genu jest niezgodny z życiem.

Mutacja genu ZNRF3 często występuje w przypadku kilku nowotworów

Gen ZNRF3 produkuje dwie kopie białka, które zapobiega wytwarzaniu przez mózg zbyt wielu lub zbyt małej liczby komórek mózgowych. Robi to samo w wielu innych organach, więc mutacje w jego sekwencji DNA mogą prowadzić do niekontrolowanej proliferacji komórek i są w związku z tym powiązane z różnymi nowotworami, takimi jak rak jelita grubego lub nadnerczy. Jedna z naszych analiz wykazała, że ​​istnieje mały obszar ZNRF3 gen, zwany RING, w którym znajduje się wiele mutacji występujących w nowotworach w porównaniu do reszty genu. W rzeczywistości większość pacjentów z nienormalnie dużymi mózgami ma mutacje w regionie RING. Oznacza to, że mogą mieć zwiększone ryzyko rozwoju nowotworów w ciągu swojego życia.

Dwa regiony w ZNRF3 gen jest krytyczny dla rozmiaru mózgu

Nasze analizy wykazały, że niemal wszystkie mutacje prowadzące do nieprawidłowego rozwoju zlokalizowane są w dwóch odrębnych regionach genu: jednym w regionie RING, a drugim w mniejszym regionie, który jest ważny dla interakcji z innym genem zwanym RSPOOkazało się, że prawie wszystkie defekty w rejonie RING pochodziły od pacjentów z nienormalnie dużym mózgiem, podczas gdy defekt w rejonie RING RSPO– region oddziałujący pochodził od pacjenta z nieprawidłowo małym mózgiem.

Jednak jeden pacjent miał wadę w regionie RING, ale nienormalnie mały mózg. Prześledziliśmy historię jego rodziny i odkryliśmy, że jego matka intensywnie zażywała narkotyki w czasie ciąży, co może tłumaczyć jego nienormalnie mały – zamiast dużego – mózg. Najwyraźniej wpływy środowiskowe mogą zastąpić defekty genetyczne w tym stanie.

Eksperymenty laboratoryjne i modelowanie wyjaśniają defekty molekularne

Gen ZNRF3 orkiestruje idealną równowagę sygnałów biochemicznych, szczególnie w szlaku sygnałowym Wnt, potrzebnych do wytworzenia odpowiedniej liczby komórek mózgowych. Ten gen działa w porozumieniu z genem RSPOktóry również oddziałuje z sygnalizacją Wnt. W laboratorium stworzyliśmy różne wadliwe wersje ZNRF3 genu i zmierzyliśmy sygnał, który reprezentuje zmiany w szlaku sygnałowym Wnt. Odkryliśmy, że błędy w regionie RING (u pacjentów z nienormalnie dużymi mózgami) zwiększyły sygnalizację Wnt, podczas gdy mutacje w RSPO-interaktywny region (u pacjentów z nieprawidłowo małymi mózgami) zmniejszył sygnalizację Wnt.

Wyniki te wykazały, że rozmiar prawej półkuli mózgu zależy od zrównoważonej sygnalizacji Wnt, która, gdy jest przechylona w stronę zbyt dużej lub zbyt małej, może spowodować, że mózg stanie się zbyt duży lub zbyt mały. Zaawansowane modelowanie wadliwych wersji ZNRF3 białko ujawniło również zaburzone funkcje enzymów w przypadku defektów w regionie RING lub upośledzone wiązanie z białkiem oddziałującym RSPO w przypadku defektów w RSPO-regionu oddziałującego.

Lepsze monitorowanie i leczenie pacjentów ze względu na ryzyko zachorowania na raka

Ponieważ dostępne są zatwierdzone przez FDA modulatory szlaku sygnałowego Wnt, odkrycia te otwierają możliwość terapeutycznego wykorzystania modulatorów Wnt. Do tej interwencji należy jednak podchodzić ostrożnie, ponieważ inhibitor Wnt należy brać pod uwagę tylko u pacjentów z nieprawidłowo dużym mózgiem, a nie u tych z nieprawidłowo małym mózgiem, nawet jeśli mają wadliwe kopie tego samego genu.
Ten ZNRF3 gen dołącza do listy dziesiątek innych genów, które są zaangażowane w szlak sygnałowy Wnt, które zostały powiązane z rozmiarem mózgu. Niemniej jednak jest to jak dotąd jedyny z tych genów, który prowadzi do przeciwstawnych rozmiarów mózgu z odrębnym wzorcem specyficznym dla danego regionu, znanym jako efekt lustrzany. Ponieważ szlak sygnałowy Wnt jest powiązany z rakiem, gdy jest zakłócony, monitorowanie i interwencja mogą być planowane i personalizowane dla pacjentów z wadliwym ZNRF3 gen.