Z badań, które mogą wyznaczyć nowe cele terapeutyczne w przypadku demencji wynika, że ​​posiadanie tylko jednej kopii wariantu genetycznego zapewnia pewną ochronę przed demencją rodzinie z wysokim ryzykiem odziedziczenia wczesnej choroby Alzheimera.

Odkrycia pochodzą od południowoamerykańskiej rodziny liczącej ponad tysiąc osób, które są genetycznie predysponowane do zachorowania na chorobę Alzheimera po czterdziestce.

The badanie w New England Journal of Medicine wykazało, że posiadanie apolipoproteina APOE3 „Wariant Christchurch” (APOE3^Ch) opóźnione upośledzenie funkcji poznawczych przez około pięciu lat.

Wyniki stanowią kontynuację wcześniejszego badania, w którym rozwinęła się wyłącznie kobieta z rodziny posiadająca dwie kopie tego rzadkiego wariantu łagodne upośledzenie funkcji poznawczych po 70. roku życia, czyli prawie trzydzieści lat po tym, czego można się było spodziewać.

„Nasze pierwotne badanie pokazało nam, że ochrona jest możliwa, i to było ważne spostrzeżenie. Jeśli jednak dana osoba potrzebuje dwóch kopii rzadkiego wariantu genetycznego, wszystko zależy od szczęścia” – powiedział współautor dr Joseph Arboleda-Velasquez z Mass General Brigham.

„Nasze nowe badanie jest istotne, ponieważ zwiększa naszą pewność, że ten cel jest nie tylko ochronny, ale także podatny na narkotyki. Uważamy, że terapie inspirowane przez chronionych ludzi mają znacznie większe szanse na skuteczność i są bezpieczniejsze”.

Rodzina z regionu Antioquia w Kolumbii jest nosicielką mutacji E280A w genie PSEN1 gen kodujący białko prezenilinę 1.

Powoduje to autosomalnie dominującą chorobę Alzheimera, w której u prawie 100% nosicieli rozwija się choroba neurodegeneracyjna.

Większość nosicieli w rodzinie liczącej 1077 członków ma łagodne upośledzenie funkcji poznawczych do połowy 40. roku życia i demencję przed osiągnięciem 50. roku życia.

Na początek demencji wpływa m.in APOE genotyp, z początkiem demencji wśród APOE4 przewoźnicy około 5 lat wcześniej niż dla APOE2 przewoźników około pięć lat później.

Wcześniej sekwencjonowanie egzomu u zdrowej kobiety w wieku ponad 70 lat, która miała PSEN1 mutację i był homozygotą pod względem APOE3 zidentyfikowano rzadkie, ale wcześniej zidentyfikowane APOE3^Ch wariant (R136S).

Aby dokładniej zbadać, czy wariant ten działał ochronny w obecności wariantów prezeniliny wywołujących chorobę Alzheimera, naukowcy zidentyfikowali 27 innych członków rodziny heterozygotycznych pod względem genu APOE3^Ch wariant.

Mediana wieku wystąpienia zaburzeń poznawczych wśród tych osób wyniosła 52 lata w porównaniu z dobraną grupą nosicieli tego zaburzenia. PSEN1 wariant, ale bez zabezpieczenia APOE3^Ch wariantu, dla którego było to 47 lat.

Wśród dwóch członków rodziny z ochroną APOE3 Wariancie, któremu poddano obrazowanie mózgu, aktywność metaboliczna została stosunkowo zachowana w obszarach typowo dotkniętych chorobą Alzheimera.

Sekcje zwłok czterech osób z wariantem ochronnym zaskakująco wykazały, że u nich występowało większe odkładanie amyloidu, ale mniejsze odkładanie się splątków w porównaniu z odpowiadającymi im członkami rodziny bez ochronnego wariantu. APOE3^Ch mutacja.

W towarzyszącym artykule wstępnym dr John Hardy z University College London stwierdził, że zrozumienie mechanizmu stojącego za ochroną przed APOE3^Ch wariant mógłby wskazywać cele terapeutyczne.

Zauważył, że intrygujące jest to, że obie homozygotyczność w APOE3^Ch wariant i APOE2 homozygotyczność była również powiązana z hiperlipoproteinemią typu III

„Efekty ochronne APOE3^Ch wariant ten oraz wiele innych rzadkich wariantów, które są powiązane ze zwiększonym i zmniejszonym ryzykiem zarówno choroby Alzheimera, jak i zaburzeń lipidowych we krwi, być może stanowią punkt wyjścia do badań nad biologią i transgenią komórek, mających na celu analizę tych mechanizmów” – stwierdził Hardy.

Dodał: „Bez wątpienia nadszedł czas na ukierunkowane i szczegółowe badanie patogennego udziału APOE w chorobie Alzheimera”.