W wieloinstytucjonalnym badaniu zidentyfikowano zmienność genetyczną powszechną u osób pochodzenia afrykańskiego, związaną ze zwiększonym ryzykiem powikłań cukrzycy, w tym retinopatii cukrzycowej. Wyniki analizy badań na ludziach i danych z dokumentacji zdrowotnej wykazały, że rozpoznanie cukrzycy i leczenie niezbędne do zapobiegania powikłaniom cukrzycy mogą być opóźnione u osób noszących warianty genetyczne prowadzące do niedoboru G6PD (G6PDdef), ponieważ są one związane z obniżonym poziomem HbA1c , szeroko stosowany kliniczny marker poziomu glukozy we krwi. W badaniu podkreślono jeden konkretny wariant, czyli allel ryzyka, oznaczony jako rs1050828.

Zespół sugeruje, że badanie zmian genetycznych powodujących niedobór G6PD może prowadzić do ulepszenia sposobu, w jaki klinicyści diagnozują i leczą cukrzycę, pomagając w ten sposób zmniejszyć długo obserwowane różnice w powikłaniach cukrzycy u osób pochodzenia europejskiego i afrykańskiego.

„To odkrycie może doprowadzić do zmian w sposobie leczenia cukrzycy u milionów pacjentów w USA i na całym świecie” – powiedział dr Todd Edwards z Centrum Medycznego Uniwersytetu Vanderbilt (VUMC). „Trzeba zrobić więcej, np. w zakresie ekonomii zdrowia i badań politycznych oraz badań klinicznych, aby ustalić najlepszy sposób wykorzystania tej wiedzy w celu zapobiegania powikłaniom cukrzycy. Teraz ten proces może się rozpocząć.”

Edwards jest współautorem artykułu opublikowanego przez zespół w Medycyna naturalna zatytułowany „Selekcja adaptacyjna w G6PD i różnice w powikłaniach cukrzycy”. W swojej pracy zespół stwierdził, że ustalenia „pokazują, że u osób z allelem ryzyka G6PDdef, otrzymujących standardowe leczenie, częstość występowania powikłań cukrzycy jest większa w porównaniu z osobami bez allelu ryzyka G6PDdef”.

Edwards i współautorka do korespondencji, dr Ayush Giri, są członkami wydziału VUMC stowarzyszonymi z systemem opieki zdrowotnej VA Tennessee Valley. W badaniu uczestniczyli współpracownicy z programu Million Veteran Program (MVP) amerykańskiego Departamentu Spraw Weteranów, Szkoły Medycznej Uniwersytetu Emory i systemu opieki zdrowotnej Josepha Maxwella Clelanda w Atlancie VA.

Retinopatia cukrzycowa wynika z uszkodzenia naczyń krwionośnych i nerwów siatkówki w tylnej części oka, co może spowodować trwałą utratę wzroku. Zaburzenie to łączono już wcześniej z polimorfizmami pojedynczych nukleotydów (SNP), ale powiązania te badano głównie u osób pochodzenia europejskiego i azjatyckiego. Jak zauważyli autorzy: „Obecnie tylko niewielką liczbę loci genetycznych powiązano z retinopatią cukrzycową, mimo że szacunki dotyczące odziedziczalności w przypadku retinopatii cukrzycowej i proliferacyjnej retinopatii cukrzycowej (PDR) na podstawie badań bliźniaczych wynoszą od 18% do 52%. ”

Autorzy kontynuują, że istnieją różnice rasowe w częstości występowania cukrzycy i jej powikłań, a w jednym z niedawnych badań oszacowano, że częstość występowania retinopatii cukrzycowej w Stanach Zjednoczonych wynosi 24,4% wśród osób rasy białej niebędącej Latynosami i 34,4% wśród osób rasy czarnej niebędącej Latynosem. Aby lepiej zrozumieć, dlaczego u niektórych osób chorych na cukrzycę rozwija się retinopatia, a u innych nie, naukowcy przeprowadzili badanie asocjacyjne całego genomu przodków (GWAS) obejmujące ponad 197 000 osób chorych na cukrzycę, w tym ponad 68 000 również cierpiących na retinopatię cukrzycową.

Naukowcy wykorzystali elektroniczną dokumentację medyczną (EHR) i dane genomiczne z MVP, brytyjskiego Biobanku, biorepozytorium BioVU VUMC, Mass General Brigham Biobank w Bostonie oraz podsumowujące statystyki z badania z 2019 roku. Wynikiem uzyskanego badania było największe przeprowadzone dotychczas oszacowanie dziedziczności retinopatii cukrzycowej ze stratyfikacjami przodków i SNP, obejmujące niespotykaną dotychczas liczbę osób o pochodzeniu afrykańskim nielatynoskim (NH-AFR) – ponad 46 000. „Dzięki algorytmowi opartemu na EHR do identyfikacji przypadków retinopatii cukrzycowej i kontroli cukrzycy przeprowadziliśmy GWAS połączonych przodków retinopatii cukrzycowej, w sumie 68 169 przypadków i 129 188 kontroli” – wyjaśnili autorzy. „Osoby pochodzenia NH-AFR są nadreprezentowane w MVP w porównaniu z populacją USA, co pozwala nam badać architekturę genetyczną retinopatii cukrzycowej u osób pochodzenia NH-AFR na niespotykaną dotąd skalę”.

Zespół zauważył, że niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej, który występuje tylko w populacjach Afryki i niektórych Azji, mógł ewoluować jako ochrona przed ciężką malarią. G6PDdef wiąże się z krótszą żywotnością czerwonych krwinek, co powoduje obniżenie poziomu HbA1c, ale nie poziomu glukozy we krwi. Jednakże to „niedopasowanie” może maskować prawdziwy zakres hiperglikemii: u osób z mutacją G6PDdef poziom HbA1c systematycznie zaniża poziom glukozy we krwi. Jak zauważyli autorzy, „powikłania cukrzycy występują częściej u osób pochodzenia afrykańskiego”.

W nowo opublikowanym badaniu zespół wykrył dziewięć wcześniej niezgłaszanych loci chromosomowych powiązanych z retinopatią cukrzycową, w tym ewolucyjnie adaptacyjny wariant genetyczny rs1050828, który potencjalnie może wyjaśniać niektóre różnice rasowe w powikłaniach cukrzycy – zasugerowali. „Wykryliśmy dziewięć wcześniej niezgłaszanych loci związanych z retinopatią cukrzycową, w tym ewolucyjnie adaptacyjny wariant genetyczny o potencjalnym wpływie na różnice rasowe w powikłaniach cukrzycy u osób pochodzenia NH-AFR” – napisali.

W ramach analiz zespół zbadał wpływ G6PDdef na ryzyko powikłań cukrzycy wśród uczestników sponsorowanego przez NIH badania klinicznego Action to Control Cardionaczyniowe ryzyko in Diabetes (ACCORD), w którym oceniano wpływ ścisłej kontroli cukrzycy na zdarzenia sercowo-naczyniowe u ponad 10 000 dorosłych chorych na cukrzycę typu 2.

Ich analizy wykazały, że u osób nielatynoskiego pochodzenia afrykańskiego z G6PDdef ryzyko wystąpienia dwóch powikłań cukrzycy – retinopatii cukrzycowej i nefropatii cukrzycowej – było znacznie wyższe w porównaniu z osobami bez tego wariantu, pomimo otrzymywania standardowego leczenia obniżającego stężenie HbA1c. „Złożony wynik retinopatii cukrzycowej lub nefropatii cukrzycowej, a także dwóch innych powikłań cukrzycy był istotnie powiązany z allelem ryzyka G6PDdef w danych z badania klinicznego ACCORD, niezależnie od schematu leczenia” – stwierdzili dalej.

Przedstawiając wyniki analizy danych MVP, zespół zauważył również: „W przypadku mężczyzn oszacowaliśmy, że efekt całkowity wyniósł 2,39% (P < 2,0 x 10^-16) wzrost ryzyka retinopatii cukrzycowej ze względu na allel ryzyka G6PDdef.” I chociaż większość uczestników MVP to mężczyźni, podobne wyniki uzyskali u kobiet.

Na podstawie częstości występowania tego wariantu genetycznego naukowcy oszacowali, że w Stanach Zjednoczonych ponad 250 000 mężczyzn i 500 000 kobiet afrykańskiego pochodzenia nielatynoskiego, chorych na cukrzycę, może mieć pewien poziom niedoboru G6PD. „Przy częstości alleli wynoszącej od 8% do 12% allel ten nosi około 1,6 do 2,4 miliona mężczyzn i 3,1 do 4,5 miliona kobiet pochodzenia NH-AFR” – napisał zespół. „Biorąc pod uwagę, że w USA częstość występowania cukrzycy u osób pochodzenia NH-AFR wynosi aż 20%, szacujemy, że około 270 000 mężczyzn i 510 000 kobiet pochodzenia NH-AFR cierpi na cukrzycę i pewien poziom G6PDdef pochodzi od genotypu rs1050828 .”

Sugerują, że ich dane są w dużej mierze zgodne z wynikami poprzedniego badania, w którym oszacowano, że cukrzyca może zostać zdiagnozowana późno lub pozostać niezdiagnozowana aż u 650 000 osób o afrykańskim pochodzeniu nielatynoskim w Stanach Zjednoczonych ze względu na wariant rs1050828 G6PDdef. „Przy nadmiernym ryzyku wystąpienia retinopatii cukrzycowej w przypadku allelu ryzyka G6PDdef wynoszącym 118 na 1000 osób chorych na cukrzycę o pochodzeniu NH-AFR, szacujemy, że prawie 12% wszystkich przypadków retinopatii cukrzycowej u osób o pochodzeniu NH-AFR w USA można przypisać allel ryzyka G6PDdef.”

HbA1c dobrze sprawdza się jako marker hiperglikemii u większości ludzi, ale nie tak dobrze u osób z zaburzeniami genetycznymi wpływającymi na czynność enzymów, takimi jak niedobór G6PD, zauważył Giri, adiunkt położnictwa i ginekologii w VUMC. „Gdyby stężenie HbA1c nie było powszechnie stosowane w badaniach przesiewowych i leczeniu cukrzycy, prawdopodobnie nie zaobserwowalibyśmy takich wyników” – stwierdził.

„Chociaż to odkrycie może mieć wpływ na sposób, w jaki miliony osób radzą sobie z cukrzycą, podkreśla ono również znaczenie włączenia różnorodnych populacji do badań biomedycznych” – powiedział pierwszy autor artykułu, dr Joseph Breeyear, pracownik naukowy ze stopniem doktora w Narodowym Instytucie Zdrowia Środowiskowego Nauki Narodowego Instytutu Zdrowia (NIH). „Uwzględniając osoby niedostatecznie reprezentowane, możemy zidentyfikować różnice genetyczne, które wpływają na wyniki zdrowotne”.

Naukowcy doszli do wniosku: „Dzięki kompleksowym badaniom przesiewowym… i późniejszemu standardowemu leczeniu, prawdopodobnie ukierunkowanemu raczej na docelowe poziomy glukozy niż HbA1c, prawie 12% przypadków retinopatii cukrzycowej i 9% przypadków neuropatii cukrzycowej u osób o afrykańskim pochodzeniu nielatynoskim mogłoby należy unikać w samych Stanach Zjednoczonych.” Szacują, że badanie przesiewowe zaledwie 229 osób pochodzenia HN-AFR zapobiegłoby jednemu przypadkowi retinopatii cukrzycowej. „Alternatywnie, gdyby badaniom przesiewowym poddano wyłącznie osoby z NH-AFR, u których zdiagnozowano cukrzycę, przy optymistycznym założeniu, że skutki allelu ryzyka G6PDdef zostały całkowicie złagodzone poprzez dostosowane leczenie po postawieniu diagnozy, badanie przesiewowe zaledwie 44 osób mogłoby zapobiec jednemu przypadkowi cukrzycy retinopatia cukrzycowa.”