W niedawno opublikowanym badaniu w Neurologia, odkrycia wykazały, że warianty i ekspansje genów mogą mieć zróżnicowany wpływ na przeżycie u pacjentów z ALS, gdy działają samodzielnie lub wspólnie. Wyniki dają wgląd w genetyczne modyfikatory przeżycia i fenotypu w ALS, podkreślając znaczenie tych czynników w badaniach klinicznych dla zrozumienia heterogeniczności choroby.¹

Wśród kohorty 1245 pacjentów z ALS mediana czasu przeżycia wyniosła 2,67 roku (IQR, 1,67-5,25). Warianty genetyczne tzw C9orf72 (zakres, 2,51 lat; IQR 1,74-3,82; P = 0,016), ATXN2 (zakres, 1,82 roku; IQR, 1,08-2,33; P <0,001) i UNC13AC/C (zakres, 2,3 roku; IQR, 1,3-3,9; P <0,001) były jedynymi, które istotnie zmniejszały przeżywalność. Mianowicie wariant CAMTA1 okazało się być niezależnie związane z przeżyciem niezależnie (HR, 1,13; 95% CI, 1,001-1,30; P = 0,048).

Główny autor, dr n. med. Adriano Chiò, profesor neurologii na Uniwersytecie w Turynie we Włoszech, wraz ze współpracownikami napisali: „Nasze badanie podkreśla znaczenie czynników genetycznych w progresji ALS i sugeruje, że współwystępowanie wielu wariantów patogennych związanych z ALS jest związane z gorszym rokowaniem dla pacjentów”.¹ W badaniu zbadano, czy współwystępowanie wariantów genetycznych związanych z ALS miało jakikolwiek interaktywny wpływ na postęp choroby i wyniki kliniczne u pacjentów.

Badaniem objęto pacjentów ze zdiagnozowanym SLA, którzy nie byli nosicielami patogennych wariantów ALS SOD1, TARDBP I FUS, w latach 2007-2016 z Rejestru Piemonte.2,3 766 uwzględnionych kontroli zostało dobranych pod kątem płci, wieku i położenia geograficznego. Sekwencjonowanie całego genomu przeprowadzono zarówno na podzbiorze uczestników z ALS, jak i na grupie kontrolnej. Konkretne geny zbadane w badaniu obejmowały UNC13A, CAMTA1, SLC11A2I ZNF512Bjak również C9orf72 powtórz rozwinięcia i ATXN2 pośrednie powtórzenia poliQ. Badacze ocenili wpływ poszczególnych genów na przeżycie, przeprowadzając analizę wielu zmiennych i oceniając interakcje par genów.

CZYTAJ WIĘCEJ: Rozpoczęcie dawkowania w fazie 1 badania nad terapią komórkową CK0803 w ALS

„Identyfikacja interaktywnych efektów genów modyfikujących stanowi kluczową wskazówkę dla wyjaśnienia heterogeniczności klinicznej ALS i powinna być brana pod uwagę przy projektowaniu i interpretacji wyników badań klinicznych” – zauważyli Chiò i wsp.¹ Współobecność 2 szkodliwych alleli lub ekspansji wiązała się z krótszym przeżyciem u pacjentów z ALS. Autorzy zaobserwowali, że określone wyniki przeżycia były powiązane z różnymi kombinacjami wariantów genetycznych.

Pacjenci z wariantem CAMTA1G/G+G/T I UNC13AC/C allele miały medianę przeżycia 1,67 lat (1,16-3,08), w porównaniu z 2,75 lat (1,67-5,26) dla osób bez tych wariantów (P <0,001). Podobnie pacjenci z wariantem CAMTA1G/G+G/T allele i ATXN2≥31 pośrednich powtórzeń poliQ miało medianę przeżycia 1,75 roku (0,84-2,18; P <0,001). Dodatkowo współistnienie ATXN2≥31 powtórzeń poliQ i UNC13AC/C allel skorelowany z medianą przeżycia wynoszącą 1,33 roku (0,84-1,75; (P <0,001), podczas gdy pacjenci z C9orfF72≥30 i UNC13AC/C allel miał medianę przeżycia 1,66 lat (1,41-2,16).

Mocną stroną badania jest projekt oparty na populacji, który uchwycił znaczną część kohorty pacjentów z incydentami z określonych regionów, w porównaniu z projektem badań opartych na rozpowszechnieniu. Pomimo siły badania, nie oceniono wpływu interakcji genetycznych na funkcje poznawcze z powodu niekompletnych testów funkcji poznawczych u niektórych pacjentów. Kolejnym ograniczeniem była liczba pacjentów, którzy nosili pewne kombinacje wariantów genetycznych, ograniczając analizę tego określonego fenotypu. W związku z tym autorzy zauważyli, że większe kohorty pacjentów mogłyby dalej badać te kombinacje, a zewnętrzna replikacja wyników w innych populacjach potwierdziłaby ich obserwacje.

Chiò i wsp. napisali: „Badanie to podkreśla potrzebę dalszych badań nad czynnikami genetycznymi, które przyczyniają się do ALS, co może ostatecznie doprowadzić do ulepszonych opcji diagnostycznych i terapeutycznych dla pacjentów”.¹

BIBLIOGRAFIA
1. Chio A, Moglia C, Canosa A i in. Stowarzyszenie współwystępowania wariantów patogennych związanych ze stwardnieniem zanikowym bocznym i rokowaniem. Neurologia. 2023;10.1212/WNL.0000000000207367. doi:10.1212/WNL.0000000000207367
2. Chiò A, Calvo A, Mazzini L i in. Obszerna genetyka ALS: badanie populacyjne we Włoszech. Neurologia. 2012;79(19):1983-1989. doi:10.1212/WNL.0b013e3182735d36
3. Brooks BR, Miller RG, Swash M, Munsat TL; Grupa badawcza Światowej Federacji Neurologii ds. Chorób neuronu ruchowego. Ponownie odwiedzono El Escorial: zmienione kryteria diagnozy stwardnienia zanikowego bocznego. Twardówka boczna zanikowa Inne zaburzenie neuronu ruchowego. 2000;1(5):293-299. doi:10.1080/14660820030007953