Naukowcy z Baylor College of Medicine powiązali określone warianty lub mutacje genu czynnika transkrypcyjnego B związanego z mięśniem sercowym (MRTFB) z nowym zaburzeniem neurorozwojowym. Zespół informuje w dzienniku Genetyka w medycynie że znaleźli warianty tego genu u pacjentów, u których wcześniej nierozpoznano zaburzeń neurorozwojowych. Badania ujawniły również, że mutacje zakłócają sposób, w jaki białko MRTFB kontroluje inne geny w komórce, co kaskadowo wpływa na setki innych genów.

„Zidentyfikowaliśmy dwóch pacjentów z tym nowym zaburzeniem neurorozwojowym za pośrednictwem Undiagnosed Diseases Network (UDN). Pacjenci mają niepełnosprawność intelektualną, trudności w mówieniu, problemy z kontrolą impulsów, upośledzenie ruchowe i zmienione rysy twarzy” – powiedział pierwszy autor, dr Jonathan Andrews, współpracownik habilitowany genetyki molekularnej i ludzkiej w laboratorium dr Michaela Wanglera. „Obaj pacjenci mają mutacje w MRTFB genu, który do tej pory nie był kojarzony z chorobą genetyczną. Postanowiliśmy zbadać, w jaki sposób te mutacje wpłynęły na funkcję białka MRTFB, aby spróbować zrozumieć, w jaki sposób zmiany w genie pacjenta mogą prowadzić do jego stanu zdrowia”.

Białko MRTFB jest ważnym regulatorem transkrypcji, co oznacza, że ​​normalnie promuje aktywność około 300 innych genów, w tym genów zaangażowanych w tworzenie struktury komórki i komunikację między komórkami mózgowymi.

Uważa się, że MRTFB jest szczególnie ważny podczas wczesnego rozwoju w kształtowaniu serca, płuc, wątroby i mózgu.

Aby zrozumieć wpływ mutacji wykrytych u pacjentów na aktywność białka, Andrews i jego współpracownicy przyjęli dwa różne podejścia. Naukowcy najpierw zbadali wpływ wariantów MRTFB pacjentów na laboratoryjną muszkę owocową, dobrze znany model zwierzęcy do badania działania genów.

„Ekspresja wariantów genu MRTFB pacjentów w skrzydłach muszek owocówek spowodowała radykalne zmiany kształtu skrzydeł w porównaniu z ekspresją normalnych genów MRTFB” – powiedział Andrews. „To odkrycie sugeruje, że mutacje w jakiś sposób zmieniły aktywność białka w komórkach, co doprowadziło do zmienionego rozwoju skrzydeł. Następnie przyjrzeliśmy się bliżej zmutowanym białkom MRTFB na poziomie molekularnym”.

Andrews i jego współpracownicy wiedzieli, że białko aktyna wiąże się z MRTFB i reguluje jego aktywność, ograniczając zdolność MRTFB do wnikania do jądra komórki i promowania funkcji blisko 300 innych genów. „Odkryliśmy, że zmutowane białka MRTFB nie wiążą się już z aktyną i dlatego mogą swobodnie wchodzić do jądra, gdzie zwiększają ekspresję wielu innych genów” – powiedział Andrews.

„Chociaż konieczne są dodatkowe badania, aby wykazać, że warianty MRTFB pacjentów wpływają na rozwój neurologiczny, jest prawdopodobne, że brak regulacji obecny w tych wariantach może wystarczyć do zmiany normalnych wzorców wzrostu i rozwoju neuronów” – powiedział Wangler, profesor nadzwyczajny genetyki molekularnej i ludzkiej w Baylor oraz badacz w Instytucie Badań Neurologicznych Jana i Dana Duncanów. Jest także autorem korespondencyjnym pracy. „Odkrycia są ważne, ponieważ otwierają nowe możliwości badania mechanizmów, które prowadzą do tego zaburzenia, oferując pomysły na przyszłe leczenie tej choroby”.

Inni współautorzy tej pracy to Jung-Wan Mok, Oguz Kanca, Sharayu Jangam, Cynthia Tifft, Ellen F. Macnamara, Bianca E. Russell, Lee-kai Wang, Undiagnosed Diseases Network, Stanley F. Nelson, Hugo J. Bellen, Shinya Yamamoto i May Christine V. Malicdan. Autorzy są związani z co najmniej jedną z następujących instytucji: Baylor College of Medicine, Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute, Undiagnosed Diseases Program w National Institutes of Health i University of California – Los Angeles.

Ta praca jest wspierana przez granty NIH U54 NS 093793 (The UDN MOSC), 1F32 NS110174-01 Fellowship Award i NRF-Korea Fellowship NRF-2021R1A6A3A14044510.

Ana María Rodríguez, Ph.D.