Teksas: W niedawnym wspólnym badaniu zidentyfikowano rzadkie mutacje w genie YKT6 jako źródło nowej choroby neurologicznej charakteryzującej się opóźnieniami rozwojowymi, ciężką postępującą chorobą wątroby i ryzykiem raka wątroby.

Badanie, opublikowane w czasopiśmie genetyka”>Genetics in Medicine, było prowadzone przez dr Hugo Bellena, profesora o wybitnej służbie w Baylor College of Medicine i głównego badacza w Instytucie Badań Neurologicznych Jana i Dana Duncanów w Szpitalu Dziecięcym w Teksasie (Duncan NRI) oraz dr Wendy Chung , ordynator oddziału pediatrii w bostońskim szpitalu dziecięcym.

„Wiadomo, że gen YKT6 odgrywa ważną rolę w wielu zdarzeniach związanych z wewnątrzkomórkowym transportem pęcherzykowym w komórkach, ale po raz pierwszy powiązano go z chorobą dziedziczną genetycznie” – stwierdziła dr Bellen. „To badanie, w którym wykorzystano próbki pacjentów i muszki owocowe, stanowi solidną podstawę eksperymentalną dla przyszłych badań mających na celu lepsze zrozumienie tej nowej choroby i opracowanie terapii”.

Warianty genu YKT6 zakłócają rozwój mózgu, a czasami także czynność wątroby.

We współpracy z dr Mythily Ganapathi z Irving Medical Center na Uniwersytecie Columbia, dr. Paula Hertel i Davut Pehlivan z Texas Children’s Hospital oraz dr James Lupski z Baylor College of Medicine oraz korzystając z narzędzia GeneMatcher i laboratorium diagnostyki klinicznej Baylor Genetics, ten zespół badaczy i klinicystów odkrył trzy niespokrewnione osoby z utratą sensu (analogicznie na błędy ortograficzne w słowie) warianty w obu kopiach genu YKT6.

U wszystkich trzech osób choroba zaczęła się wcześnie (w wieku od czterech do sześciu miesięcy) i uniemożliwiała rozwój. Dwa z nich miały identyczny wariant zmiany sensu, w wyniku którego aminokwas tyrozynowy w pozycji 185 został zmieniony na cysteinę (Tyr185Cys). Z drugiej strony trzecie dziecko było nosicielem wariantu, który powodował tę samą zmianę aminokwasu, ale w innym miejscu (Tyr64Cys) białka YKT6.

Co ciekawe, oprócz opóźnień rozwojowych i wad neurologicznych, które zaobserwowano u wszystkich trójki dzieci, tylko u dwóch osób z wariantem Tyr185Cys stwierdzono dysfunkcję wątroby i potencjalne ryzyko rozwoju raka wątroby.

„Co ciekawe, obie osoby z wariantem Tyr185Cys należą do chrześcijan syryjskich/świętego Tomasza z Kerali w Indiach, a grupa ta liczy obecnie około 5 milionów osób na całym świecie” – stwierdziła dr Mythily Ganapathi. „Nasza analiza linii genetycznej sugeruje, że ten wariant prawdopodobnie pochodzi od wspólnego przodka przed podziałem społeczności”.

Warianty genu YKT6 upośledzają autofagię
Aby ocenić, w jaki sposób warianty YKT6 powodują obserwowane patologie chorobowe, zespół Bellena zbadał wersję tego genu muszki owocowej, która jest dość podobna do jego ludzkiego odpowiednika.

„Odkryliśmy, że muchowa wersja tego białka ulega ekspresji w ciele tłuszczowym i mózgu, które są analogiczne do ludzkiej wątroby i centralnego układu nerwowego” – dr Mengqi Ma, jeden z pierwszych autorów i stażysta podoktorski w laboratorium Bellen , powiedział. „Co więcej, szczepy much z mutacjami powodującymi utratę funkcji w tym genie były śmiertelne”.

Ponadto zaobserwowali, że muszki z mutacją Ykt6 wykazujące ekspresję normalnej wersji muszki z genem Ykt6 miały średnią długość życia. Jednakże transgeniczne muszki wyrażające musze wersje wariantów choroby były mniej skuteczne w przywracaniu długości życia i innych objawów. Podczas gdy zmutowane muchy Ykt6 wyrażające Tyr65Cys (równe ludzkiemu Tyr64Cys) miały normalną długość życia i zdolność poruszania się, te wyrażające Tyr186Cys (równe ludzkiemu Tyr185Cys) miały znacznie zmniejszoną długość życia i wady lokomotoryczne. „Nasze wyniki wykazały, że mucha Ykt6 Tyr186Cys powoduje poważniejsze defekty niż Tyr65Cys” – dodała dr Ma, „co sugeruje, że odpowiadający mu ludzki YKT6 Tyr185Cys jest poważniejszym wariantem niż Tyr64Cys”.

Aby zrozumieć, dlaczego te warianty zachowują się inaczej, zagłębili się w ich biologię. YKT6 należy do rodziny białek SNARE, które regulują przepływ ruchu białek do różnych przedziałów w komórce. W komórkach ssaków YKT6 pośredniczy w fuzji dwóch organelli komórkowych – autofagosomów i lizosomów, w celu utworzenia autolizosomów – w obrębie których „zużyte” białka komórkowe, lipidy i inne cząsteczki są rozkładane i zawracane do ponownego wykorzystania w przyszłości. Proces ten zwany autofagią ma kluczowe znaczenie dla prawidłowego funkcjonowania i zdrowia komórek.

Zespół odkrył, że utrata muchy Ykt6 doprowadziła do nieprawidłowej akumulacji białek zaangażowanych w tworzenie autofagosomu i autofagicznego receptora ładunku, co wskazuje na blokadę szlaku autofagii. Dalsze badania wykazały, że podobnie jak śmiertelność i inne defekty, mucha Tyr186Cys (równoważna ludzkiemu Tyr185Cys) była mniej skuteczna w odwracaniu objawów w porównaniu z normalną kopią genu Ykt6.

Ponadto zaobserwowali, że chociaż inicjacja autofagii była normalna, w przypadku braku Ykt6 etapy rozkładu odpadów komórkowych zostały upośledzone.

„Na podstawie naszych ustaleń rekomendujemy gen YKT6 jako kandydata do badań przesiewowych na nosicielstwo we wspólnocie syryjskiej/chrześcijańskiej św. Tomasza w Kerali” – stwierdziła dr Mythily Ganapathi.

„Nasza praca sugeruje, że dzieci, u których zdiagnozowano chorobę wątroby YKT6, będą również musiały zostać poddane badaniom przesiewowym w kierunku raka wątrobowokomórkowego” – stwierdziła dr Paula Hertel.

„Podsumowując, odkryliśmy warianty YKT6 jako przyczynę nowego zaburzenia rozwojowego wpływającego na funkcjonowanie mózgu, a w niektórych przypadkach także na czynność wątroby, co dostarcza nam cennych informacji na temat nowej choroby genetycznej. Jednakże potrzebne będą dodatkowe badania z większą liczbą pacjentów, aby dokładne zrozumienie patogenezy i zidentyfikowanie potencjalnych celów terapeutycznych tej choroby” – dodał dr Bellen. (ANI)