Wczesne dane dotyczące wsparcia terapii genowej FLT190 Trwająca próba MARVEL-1 | FLT190 zwiększa aktywność enzymów, zmniejsza gromadzenie się Gb3 w badaniu przedklinicznym
FLT190, eksperymentalna terapia genowa firmy Freeline Therapeutics, bezpiecznie doprowadziła do stabilnego wzrostu aktywności alfa-galaktozydazy A (alfa-gal A) – enzymu, którego brakuje w chorobie Fabry’ego – i zapobiegła gromadzeniu się globotriaozyloceramidu (Gb3) i lizo -Gb3 w mysim modelu choroby.
Stwierdzono również, że leczenie jest dobrze tolerowane i może zwiększyć aktywność alfa-gal A u naczelnych innych niż ludzie.
Od czasu zakończenia tych badań przedklinicznych, z których niektóre dane były wcześniej zgłaszane, rozpoczęto badanie fazy 1/2 MARVEL-1 (NCT04040049) w celu ustalenia dawki, w ramach którego testuje się bezpieczeństwo terapii genowej u maksymalnie 15 dorosłych mężczyzn z klasyczną chorobą Fabry’ego choroba.
Badanie obecnie poszukuje uczestników do swojej drugiej grupy dawkowania po uzyskaniu pozytywnych danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów, którzy otrzymali małą dawkę terapii. Wstępne dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności z tej drugiej grupy oraz aktualizacje z grupy otrzymującej małe dawki spodziewane są w pierwszej połowie tego roku.
„Jesteśmy zachęceni tymi danymi przedklinicznymi, które wspierają nasze trwające badanie kliniczne fazy 1/2 FLT190 i naszą wiarę w FLT190 jako potencjalną zmieniającą życie, jednorazową terapię dla osób z chorobą Fabry’ego” – Pamela Foulds, MD, główny lekarz — powiedział przedstawiciel Freeline w komunikacie prasowym.
Badanie przedkliniczne „Przedkliniczna ocena FLT190, ukierunkowanej na wątrobę terapii genowej AAV na chorobę Fabry’ego” ukazało się w czasopiśmie Terapia genowa.
Obecne terapie Fabry’ego mają ograniczoną skuteczność
Choroba Fabry’ego jest spowodowana mutacjami w GLA genu, który koduje alfa-gal A. W wyniku tych mutacji wadliwy enzym nie może już wykonywać swojej pracy polegającej na rozkładaniu Gb3 i lizo-Gb3, które w konsekwencji gromadzą się do poziomów toksycznych i powodują postępujące uszkodzenie narządów.
Obecne metody leczenia obejmują enzymatyczną terapię zastępczą (ERT), która ma na celu dostarczenie brakującego enzymu, lub terapię opiekuńczą, która pomaga ustabilizować dysfunkcyjną alfa-gal A. Jednak te terapie mają ograniczoną skuteczność i wiążą się z koniecznością stosowania przez całe życie zabiegi.
„Ludzie żyjący z chorobą Fabry’ego mogą doświadczać wyniszczających objawów i postępu choroby, nawet przy obecnym leczeniu” – powiedział Foulds. „Istnieje pilna potrzeba terapii o trwalszej skuteczności, które są mniej uciążliwe dla rodzin Fabry”.
FLT190 to eksperymentalna terapia genowa zaprojektowana w celu dostarczenia, poprzez jednorazową infuzję do krwioobiegu, zdrowej wersji GLA do komórek wątroby, aby umożliwić organizmowi produkcję własnej działającej wersji alfa-gal A. Jest on pakowany w zmodyfikowany wirus związany z adenowirusem (AAV), który pomaga komórkom wątroby wchłonąć lek.
Te dane przedkliniczne potwierdzają nasze trwające badanie kliniczne fazy 1/2 FLT190 i naszą wiarę w FLT190 jako potencjalną, zmieniającą życie, jednorazową terapię dla osób z chorobą Fabry’ego.
in vitro, lub w laboratorium, eksperymenty opisane w badaniu wykazały, że eksperymentalna terapia genowa może zostać podjęta przez kilka typów komórek, w tym komórki wątroby, gdzie wyzwala produkcję alfa-gal A.
Zależny od dawki i utrzymujący się wzrost aktywności alfa-gal A zaobserwowano również w krwioobiegu zdrowych myszy dwa tygodnie po pojedynczym wlewie terapii genowej.
W przeciwieństwie do tego, po leczeniu Replagal (agalzydaza alfa) lub Fabrazyme (agalzydaza beta) — dwoma zatwierdzonymi ERT dla Fabry’ego — alfa-gal A została szybko usunięta z krwioobiegu, prowadząc do ogólnej niższej ekspozycji na enzym w porównaniu z FLT190.
Podobne wzrosty alfa-gal A obserwowano w krwioobiegu mysiego modelu choroby Fabry’ego po pojedynczej infuzji FLT190, jak wcześniej informowano. Poziomy aktywności enzymów osiągnęły szczyt po czterech tygodniach i utrzymywały się przez pozostałą część badania (do 14 tygodni). Warto zauważyć, że poziomy alfa-gal A były znacznie wyższe u samców myszy niż u samic myszy.
Enzym był rozprowadzany po tkankach ciała, w tym w wątrobie, nerkach i sercu. Znaczące podwyższenia w wątrobie „odzwierciedlały lokalną produkcję enzymu”, napisali naukowcy, co jest zgodne z mechanizmem działania FT190 ukierunkowanym na wątrobę.
Zaobserwowano znaczny klirens Gb3 i lizo-Gb3
Warto zauważyć, że trwały wzrost aktywności alfa-gal A spowodował znaczny klirens Gb3, który został zmniejszony o 91% we krwi, o 64% w nerkach, o 97% w śledzionie, o 99% w wątrobie i o 98% w sercu w stosunku do nieleczonych myszy Fabry.
Poziomy Lyso-Gb3 zostały również obniżone o 98% we krwi, o 94% w nerkach io 98% w sercu. Zmniejszenie Gb3 i lizo-Gb3 w każdym narządzie generalnie korelowało ze stopniem aktywności alfa-gal A.
FLT190 doprowadził również do znacznego wzrostu aktywności alfa-gal A we krwi naczelnych innych niż ludzie w ciągu jednego do dwóch tygodni po pojedynczym wlewie terapii genowej.
Terapia genowa została skutecznie przejęta przez wątrobę, gdzie kontynuowała produkcję alfa-gal A. W konsekwencji zaobserwowano ciągły wychwyt enzymu w innych narządach docelowych.
Nie zgłoszono żadnych toksyczności ani skutków ubocznych związanych z leczeniem. Większość naczelnych innych niż ludzie nie wytworzyła przeciwciał przeciwko terapii genowej lub wytworzyła je na niskim poziomie.
