Kompleks komórkowy, który wpływa na syntezę białek, zajmuje ważne miejsce w nowej mapie partnerów wiążących dla 13 białek związanych z autyzmem w neuronach pobudzających. Praca może pomóc naukowcom zrozumieć, w jaki sposób białka związane z autyzmem rozmawiają ze sobą i może wskazać nowe cele terapeutyczne, mówi zespół odpowiedzialny za tę pracę.

Architektura genetyczna autyzmu jest dobrze udokumentowana, ale powiązania między białkami pochodzącymi z genów powiązanych z autyzmem są mgliste, mówi Michael Ronemus, adiunkt w Cold Spring Harbor Laboratory w Nowym Jorku, który nie był zaangażowany w badania. Niektóre katalogi partnerów tych białek wykorzystywały dane z komórek nowotworowych, które nie wykazują ekspresji białek neuronalnych. Inny opierał się na pobranych pośmiertnie próbkach mózgu, w których plątanina komórek – z których tylko niektóre są związane z autyzmem – mogła wypaczyć wyniki.

W nowej pracy naukowcy zwrócili się ku neuronom pobudzającym, kluczowemu typowi komórek, który może nie działać w autyzmie. Zespół wyhodował neurony z ludzkich komórek macierzystych i wykorzystał przeciwciała do wyłowienia białek kodowanych przez 13 genów związanych z autyzmem — w tym PTEN, ANK2 i SYNGAP1 — wraz z wszelkimi białkami z nimi związanymi.

Analiza spektrometrii mas ujawniła 1021 związków, z których ponad 90 procent nie zostało wcześniej opisanych. Podobna analiza z udziałem białek, które zespół przechwycił z pośmiertnych próbek ludzkiego mózgu, wygenerowała porównywalną listę kontaktów, potwierdzającą wyniki.

Odkrycie tak wielu nowych towarzyszy nie jest zaskakujące, mówi główny badacz Kasper Lage, dyrektor zarządzający Novo Nordisk Foundation Center for Genomic Mechanisms of Disease w Broad Institute w Cambridge, Massachusetts. „Łowimy biochemicznym haczykiem w stawie, w którym nikt wcześniej nie łowił. Na pewno znajdziesz nowe rzeczy” – mówi.

AJednym z wiążących partnerów PTEN jest na przykład AKAP8L, składnik szlaku mTOR — odkrycie, które dostarcza nowych wskazówek w leczeniu autyzmu związanego z PTEN, mówi Greta Pintacuda, badaczka i naukowiec w laboratorium Lage. „Kilka badań rodzinnych opisuje przypadki delecji locus AKAP8L z makrocefalią, fenotypem bardzo podobnym do osób z mutacją PTEN” – dodaje.

Sieci neuronowe: Białka kodowane przez geny kandydujące na autyzm (kolor czerwony) wchodzą w interakcje z wieloma wcześniej nieznanymi partnerami. Większe, ciemniejsze węzły wskazują na interakcje z wieloma białkami związanymi z autyzmem.

Gigantyczna izoforma ANK2, występująca tylko w neuronach, zahacza białka, które generują akson — długą, cienką część komórki przewodzącą impulsy elektryczne. Wynik ten potwierdza wcześniejsze prace sugerujące, że ANK2 reguluje rozwój aksonów u myszy, mówi Damaris Lorenzo, profesor nadzwyczajny biologii komórki i rozwoju w Perelman School of Medicine na Uniwersytecie Pensylwanii w Filadelfii, który kierował tymi badaniami, ale nie był zaangażowany w nową pracę.

Dziewięć z 13 białek związanych z autyzmem oddziałuje z tym samym kompleksem białkowym, zwanym IGF2BP1-3, co sugeruje, że jest to kluczowy punkt zbieżności. Mutacje, które zakłócają te interakcje, mogą wpływać na poziom białek, mówi Pintacuda. Kompleks rozpoznaje znaczniki chemiczne zwane N6-metyladenozyną (m6A) na mRNA i rekrutuje inne cząsteczki, aby kontrolować stabilność transkryptu i ilość syntetyzowanych z niego białek.

Wyniki opublikowano 24 stycznia br Genomika komórki.

TArtykuł „nie tylko ujawnia szerszą sieć, ale dostarcza dodatkowych kandydatów do przyszłych badań i eksploracji”, mówi Hongjun Song, profesor neuronauki na Uniwersytecie Pensylwanii, który nie był zaangażowany w prace. Wyniki wskazują na modyfikację potranskrypcyjną jako powszechny mechanizm w autyzmie, mówi Song, którego grupa wykryła znaczniki m6A na transkryptach kilku genów powiązanych z autyzmem.

Potrzebne są jednak dalsze prace, aby potwierdzić rolę kompleksu w autyzmie. Może po prostu wiąże się ze wszystkim, mówi Ronemus. „Nie wiem, czy to jest tutaj naprawdę ważne”.

Geny kodujące podjednostki kompleksu IGF2BP1-3 nie pojawiały się wcześniej w badaniach sekwencjonowania mutacji związanych z autyzmem, prawdopodobnie dlatego, że takie mutacje mają poważne skutki, mówi Lage. „Odkryliśmy, że dwie z trzech podjednostek nie tolerują mutacji, co oznacza, że ​​nie przeżyjesz zbyt długo, jeśli masz mutację w tym kompleksie białkowym” – mówi.

To odkrycie podkreśla fakt, że geny niekoniecznie muszą przenosić mutację, aby być powiązanym z autyzmem, mówi Dan Arking, profesor medycyny genetycznej na Uniwersytecie Johnsa Hopkinsa w Baltimore w stanie Maryland. „Może po prostu tego nie tolerują. Nie oznacza to, że geny nie są ważne w rzeczywistym fenotypie” – mówi.

Naukowcy planują rozszerzyć sieć, aby obejmowała więcej genów powiązanych z autyzmem. Jak dotąd ograniczała je dostępność skutecznych przeciwciał zdolnych do wyławiania białek. Dodanie znaczników za pomocą CRISPR może pomóc w wyłapywaniu białek, które nie mają dobrego haka na przeciwciało – coś, do czego dąży zespół, mówi Pintacuda. Planują również udokumentować interakcje białek w innych typach komórek, w tym w neuronach hamujących. „Neurony pobudzające nie są jedynymi komórkami istotnymi dla autyzmu” – mówi.

Cytuj ten artykuł: