Denise Mann Reporter HealthDay

CZWARTEK, 16 marca 2023 r. (HealthDay News) — Kiedy Yoni Silverman, obecnie 13-latek, był małym dzieckiem, jego rodzice martwili się, gdy mijał kamień milowy za kamieniem milowym. Para z Nowego Jorku zabrała syna do wielu specjalistów, szukając odpowiedzi między innymi na pytania, dlaczego nie mówi i ma trudności z utrzymaniem równowagi.

Szybko do przodu kilka lat później, a para z Bostonu przechodziła przez coś podobnego ze swoim 8-letnim synem Olliem. W tym czasie, w przeciwieństwie do innych małych dzieci, Ollie nie mówił, nie siadał ani nie patrzył na przedmioty.

Żadna z rodzin nie była usatysfakcjonowana odpowiedziami, które otrzymywali, ani etykietami, które specjaliści próbowali umieścić na ich synach, więc przesunęli granicę i zamówili szeroko zakrojone badania genetyczne.

I tak naprawdę zaczyna się ta historia nadziei i synergii.

Yoni i Ollie mogą być jedynymi osobami na świecie, które mają dokładnie taką samą mutację genetyczną P312R w genie PSMC5.

Mutacja jest uważana za de novo, co oznacza, że ​​pojawia się po raz pierwszy u tych chłopców i nie pojawiała się w poprzednich pokoleniach.

Obie rodziny odnalazły się dzięki genetykowi z Francji, który bada, w jaki sposób mutacje w podobnych genach wpływają na rozwój dzieci.

„To było po prostu niesamowite mieć na świecie drugą osobę, która mogła zrozumieć, przez co przechodzimy” — powiedziała mama Olliego, Michelle Myers.

Wkrótce połączyli siły, tworząc Fundację PSMC5, której celem jest znalezienie większej liczby osób dotkniętych powiązanymi mutacjami genetycznymi, przy jednoczesnym zwiększaniu świadomości i funduszy na badania.

Ostatecznie rodziny mają nadzieję dowiedzieć się więcej o tej mutacji i o tym, co będzie oznaczać dla ich synów, gdy będą się starzeć. Ich praca może również stanowić klucz do chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera i Parkinsona.

Gen PSMC5 koduje jedno białko w proteasomie, dużą maszynę białkową wewnątrz wszystkich komórek, która wykorzystuje energię do rozwijania i niszczenia białek.

„Proteasom działa jak staromodna maszynka do mielenia mięsa, w której obracasz korbą i mięso zostaje posiekane w maszynie, a kawałki wychodzą drugim końcem” – wyjaśnił Alfred Goldberg, emerytowany profesor biologii komórki w Harvard Medical School w Bostonie.

Odkrył proteasom w 1987 roku, a swoją karierę poświęcił zrozumieniu, w jaki sposób komórki niszczą białka.

„Proteasom może eliminować nieprawidłowo sfałdowane białka, które mogłyby zakłócać funkcjonowanie komórek” – powiedział Goldberg. Kiedy nie działa prawidłowo, nieprawidłowo sfałdowane białka gromadzą się w mózgu i zakłócają funkcjonowanie komórek. Jest to cecha charakterystyczna chorób takich jak choroba Parkinsona czy Alzheimera.

Dlatego Goldberg był zaintrygowany, kiedy po raz pierwszy usłyszał o tych dwóch chłopcach.

„Fakt, że Yoni i Ollie żyli i byli atrakcyjni fizycznie, był wówczas niespodzianką, ponieważ spodziewaliśmy się, że te mutacje spowodują znacznie większe ograniczenia” – powiedział. „Ollie i Yoni mają poważne wyzwania medyczne, ale te wyzwania nie są tak wielkie tak jak przewidywaliśmy.”

Yoni ma opóźnienia mowy i fizyczne. „Jest mądrym facetem, ale jego poziom energii jest niski, więc musi włożyć dużo wysiłku, aby załatwić sprawy” – powiedziała jego mama, Idit Silverman.

Jego tata, Joe, dodał: „Przebył długą drogę. Nie zaczął mówić, dopóki nie skończył 4 lat i powoli, ale nieuchronnie się do tego zbliża”.

Ollie nie mówi, ale komunikuje się za pomocą dotyku i gestów. Nie jest przeszkolony w korzystaniu z toalety, a jego wiek rozwojowy wynosi od 2 do 3 lat.

Ollie Myers (drugi od prawej) z rodzicami Michelle i Clintem oraz bratem Mobym. ŹRÓDŁO: Fundacja PSMC5

Prawdopodobnie jest więcej osób, które mają tę samą mutację genetyczną co Ollie i Yoni, a także inne mutacje w genach tworzących proteasom.

„Nie zostaliby zdiagnozowani, gdyby nie zsekwencjonowano ich DNA” — wyjaśnił Goldberg. Taka analiza DNA stała się możliwa dopiero po pełnym zmapowaniu ludzkiego genomu w 2003 roku.

Koszt testów genetycznych jest różny i może odstraszać niektóre rodziny i niekoniecznie jest pokrywany z ubezpieczenia.

„Ta specyficzna mutacja jest dość rzadka, ale prawdopodobnie nie ogranicza się do tych dwóch” – powiedział David Rubinsztein, profesor neurogenetyki molekularnej i zastępca dyrektora Cambridge Institute for Medical Research. Jest także tymczasowym dyrektorem w brytyjskim Dementia Research Institute w Cambridge w Londynie.

Od założenia Fundacji PSMC5 w 2020 roku rodziny Silvermanów i Myersów były w kontakcie z 25-letnimi i 13-letnimi bliźniakami, które mogą zachowywać się podobnie do Yoni i Olliego i mogą dzielić tę mutację. Zidentyfikowali 19 innych dzieci z podobnymi mutacjami.

„Chcemy, aby w naszych badaniach naukowych uczestniczyło więcej dzieci, abyśmy mogli stworzyć większą społeczność i zbudować ten fundament” — wyjaśnił Idit.

Teraz wyzwaniem jest znalezienie sposobów aktywacji proteasomu, aby wyeliminować nieprawidłowo sfałdowane białka i zapobiec ich gromadzeniu się.

Postęp nauki wymaga czasu, a proces badawczy składa się z wielu etapów. Fundacja pomaga finansować opracowanie mysiego modelu tej choroby genetycznej w laboratorium Rubinszteina. Ponadto wspierają tworzenie linii komórkowej, która posłuży jako czysty model choroby, aby pomóc lepiej zrozumieć skutki tej mutacji w laboratorium Goldberga.

Goldberg i jego współpracownicy planują opublikować artykuł w recenzowanym czasopiśmie w ciągu najbliższych sześciu miesięcy, który opisuje genetyczny skład obu chłopców.

„Jeśli jest to aktywny proces chorobowy, który nadal postępuje po wczesnym rozwoju chłopców, mamy nadzieję poprawić jakość ich życia poprzez aktywację proteasomu lub autofagii” – wyjaśnił Goldberg. Autofagia występuje, gdy komórki rozkładają się i niszczą stare, uszkodzone lub nieprawidłowe białka.

Wciąż jest wiele niewiadomych. „Nie znamy naturalnego przebiegu tej choroby, ponieważ chłopcy są bardzo młodzi” – powiedział Goldberg.

Istnieją już dowody na to, że leki mogą wpływać na proteasom. Trzy inhibitory proteasomu zostały zatwierdzone przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków do leczenia rodzaju raka znanego jako szpiczak mnogi.

„W raku chcesz zablokować proteasom, aby białka gromadziły się i zabijały komórki rakowe” – powiedział. Cel jest odwrotny w przypadku chorób genetycznych, takich jak ta, którą mają Ollie i Yoni, gdzie proteasom musi zostać aktywowany.

Początkowo lekarze myśleli, że Yoni ma autyzm, ale to nigdy nie przemawiało do jego rodziców. „Czuliśmy, że to coś innego” – powiedział Idit.

Każdy specjalista, którego odwiedził Ollie, zauważył nowy problem, w tym szmery w sercu, mniejszy nerw wzrokowy i źle uformowaną tchawicę. Żaden lekarz nie byłby w stanie połączyć wszystkich tych objawów i nadać tej chorobie nazwy.

„Posłuchajcie swojej intuicji jako rodziców” – powiedziała Idit. Rozważ testy genetyczne, porównaj wyniki z bazą danych GeneDx i znajdź aktualne badania nad genem, zasugerowała.

Obie rodziny biorą sprawy z dnia na dzień i znajdują radość w uśmiechach i śmiechu swoich synów.

Yoni uwielbia komiksy, filmy o superbohaterach Marvela, zabawy z psami (chociaż rodzina nie ma jeszcze własnego psa) i rozśmieszanie ludzi. Ollie uwielbia się przytulać i oglądać zabawne fragmenty swoich ulubionych filmów.

Ich rodzice mają nadzieję, że fundacja odkryje nowe sposoby pomocy ich chłopcom i innym osobom z podobnymi chorobami genetycznymi.

„Boję się nieznanego i tego, co będzie za 10 lat z Yonim i jaki wpływ będzie miała na niego ta choroba genetyczna” – powiedział Idit.

„Nie znamy długoterminowych prognoz, ponieważ bardzo niewiele z tych osób zostało zbadanych w czasie” – powiedział Rubinsztein. „Kluczowe jest to, że te rodziny są bardzo zaangażowane i zaangażowane w niezwykle konstruktywny sposób”.

Dowiedz się więcej o mutacji P312R i innych powiązanych zaburzeniach genetycznych w Fundacji PSMC5.

ŹRÓDŁA: Idit i Joe Silverman, rodzice z Nowego Jorku; Michelle i Clint Myers, rodzice z Bostonu; dr Alfred Goldberg, emerytowany profesor biologii komórki, Harvard Medical School, Boston; David Rubinsztein, profesor neurogenetyki molekularnej, zastępca dyrektora, Cambridge Institute for Medical Research, tymczasowy dyrektor, UK Dementia Research Institute w Cambridge, Londyn

Copyright © 2023 Dzień Zdrowia. Wszelkie prawa zastrzeżone.