Naukowcy z Jackson Laboratory (JAX) opisali, jak połączyli komórki macierzyste ośmiu różnych szczepów myszy, aby stworzyć model do badania schorzeń neurologicznych, który lepiej naśladuje różnorodność genetyczną występującą w komórkach ludzkich. Swoją pracę opisali w artykule opublikowanym w Postęp nauki pod tytulem, „Platforma neurogenetyki in vitro do precyzyjnego modelowania chorób u myszy.”

Jak czytamy w artykule, zespół „opracował protokół różnicowania [pluripotent stem cells] w neurony z genetycznie zróżnicowanych mESC i hPSC”, aby „ułatwić analizę genetyczną in vitro rozwoju neuronów w szerokim zakresie środowisk genetycznych myszy”. Następnie wykorzystali ten protokół do nakłonienia komórek macierzystych ze wszystkich ośmiu szczepów myszy do różnicowania się w neurony z dużą wydajnością.

Te zróżnicowane komórki wykorzystano następnie do zbadania wpływu czynników genetycznych na organizm DYRK1A gen powiązany z autyzmem, małogłowiem i niepełnosprawnością intelektualną u ludzi. Wyniki wykazały, że hamuje chemicznie DYRK1A w komórkach macierzystych wszystkich ośmiu szczepów myszy miało różny wpływ na wzrost i naprawę neuronów. Tego typu odkrycia mogą pomóc w wyjaśnieniu, które czynniki powodują oporność lub zwiększają podatność na zaburzenia ze spektrum autyzmu.

W przypadku zaledwie jednego szczepu „nie zaobserwowalibyśmy tak niesamowitego stopnia zmienności” – powiedział dr Martin Pera, profesor JAX i główny autor artykułu. „Ale badając osiem, pokazaliśmy, że modele komórek macierzystych na naczyniu mogą dokładnie przewidzieć wrażliwość i odporność danej osoby na mutacje powodujące chorobę, w tym przypadku zespół autyzmu. Dokładne porównanie wrażliwych i odpornych szczepów myszy na poziomie komórkowym umożliwiło nam również identyfikację potencjalnych celów interwencji terapeutycznej”.

Jak wyjaśniono w artykule, przy użyciu tej metodologii zespołowi udało się wygenerować neurony tego samego typu, co neurony z wielu linii ludzkich komórek macierzystych. Same komórki macierzyste tylko jednego ze szczepów myszy, nazwanego 129S1/SvlmJ (129), można było nakłonić do różnicowania się w neurony przy użyciu istniejących protokołów różnicowania.

Badanie ujawniło między innymi, że jeden ze szczepów myszy, C57BL/6J (B6), najlepiej modelował odpowiedź ludzkich komórek macierzystych na niski poziom DYRK1A lub hamowanie podczas specyfikacji i ekspansji komórek nerwowych. Najmniej dotkniętymi szczepami były WSB/EiJ (WSB) i NZOHiLtJ (NZO). Szczepy B6 i WSB również wykazywały odmienną reakcję na uszkodzenie aksonów. Kiedy badacze porównali szczepy, byli w stanie zidentyfikować mechanizmy molekularne leżące u podstaw różnych reakcji, które wcześniej powiązano z zaburzeniami neurorozwojowymi.

„Ta praca ilustruje siłę włączania różnorodności genetycznej do modeli chorób” – powiedział Pera. „Wykorzystanie komórek macierzystych in vitro pozwala nam bezpośrednio porównać myszy i ludzi oraz porównać wyniki uzyskane na szalce Petriego z wynikami uzyskanymi dla całego organizmu. Podejście to będzie miało szerokie zastosowanie w genetyce chorób oraz usprawni i przyspieszy precyzyjne modelowanie chorób u myszy”.