NOWY JORK – Naukowcy chcą prospektywnie zweryfikować punktację ryzyka wielogenowego, która okazała się obiecująca w określaniu, którzy pacjenci z niewydolnością serca odniosą największe korzyści z beta-blokerów.

Podczas gdy beta-adrenolityki są terapią pierwszego rzutu w celu kontrolowania ciśnienia krwi i częstości akcji serca u pacjentów z niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (HFrEF), wielu z nich nie doświadcza trwałej poprawy funkcji serca. I pomimo lat badań nad potencjalnymi genomowymi podstawami tej zmienności odpowiedzi między osobnikami, wydaje się, że nie ma ani jednego genu kandydującego, który przewiduje odpowiedź beta-blokera.

„Istnieje cała literatura dotycząca farmakogenetyki beta-adrenolityków” – powiedział David Lanfear, pierwszy autor retrospektywnego badania oceniającego wpływ wielogenowej oceny ryzyka (PRS) na przewidywanie odpowiedzi na beta-blokery u pacjentów z niewydolnością serca, opublikowanego w Krążenie: medycyna genomowa i precyzyjna w zeszłym miesiącu. Ale chociaż pojawiły się interesujące wyniki badań, „nigdy tak naprawdę nie było sprawdzonego, klinicznie użytecznego narzędzia genetycznego, które mówiłoby:„ Czy powinniśmy podawać lek, czy nie powinniśmy go podawać [a particular patient] z niewydolnością serca?’” – powiedział Lanfear, specjalista od zaawansowanej niewydolności serca i kardiologii transplantacyjnej oraz zastępca dyrektora Centrum Badań nad Medycyną Zindywidualizowaną i Genomiczną w Henry Ford Health w Detroit.

Lanfear wcześniej założył rejestr do zbierania danych genetycznych od pacjentów z niewydolnością serca w Henry Ford Health z planami wykorzystania danych do przeprowadzenia badania asocjacyjnego całego genomu (GWAS) w celu zidentyfikowania potencjalnie wpływających wariantów farmakogenomicznych. Ale kiedy badania nie zidentyfikowały konkretnych wariantów o zbyt dużym wpływie na odpowiedź na lek, on i jego współpracownicy byli ciekawi, czy podejście, które uchwyciłoby zmienność genomów pacjentów, może okazać się bardziej skuteczne. W ten sposób zespół stworzył PRS — który nazwał predyktorem odpowiedzi wielogenowej — aby określić, w jaki sposób beta-adrenolityki mogą wpływać na przeżycie pacjentów z HFrEF.

PRS jest obliczany na podstawie 44 markerów genetycznych zidentyfikowanych na podstawie GWAS przeprowadzonego na podstawie danych z rejestru, zwanego Rejestrem Farmakogenomicznym Henry’ego Forda w przypadku niewydolności serca, ale funkcja wielu poszczególnych wariantów pozostaje nieznana. Model uwzględnia również czynniki kliniczne, które przyczyniają się do przeżycia pacjentów, poprzez włączenie Meta-Analysis Global Group do punktacji przewlekłej niewydolności serca. Pacjenci, którzy mieszczą się w 30. percentylu wyników, są określani jako pacjenci z odpowiedzią na beta-adrenolityki, którzy prawdopodobnie odnotują korzyść w zakresie przeżycia w wyniku leczenia.

W opublikowanym badaniu badacze dokonali retrospektywnej walidacji PRS, korzystając z danych pochodzących od ponad 7100 pacjentów z niewydolnością serca pochodzenia europejskiego, którzy uczestniczyli w brytyjskim Biobanku. Mniej niż jedna czwarta pacjentów z niewydolnością serca została uznana za reagującą na beta-blokery na podstawie PRS, podczas gdy pozostałe 77 procent uznano za niereagujących.

Autorzy badania napisali w swoim artykule, że pacjenci, u których przewidywano, że będą reagować, mieli znacznie zmniejszone ryzyko zgonu podczas przyjmowania beta-blokerów, podczas gdy osoby niereagujące wykazywały niewielkie korzyści.

Chociaż potrzebne są dalsze badania, wyniki sugerują, że PRS może pomóc klinicystom „ukierunkować lek na osoby, które odniosą największe korzyści” – powiedział Lanfear. Miejmy nadzieję, że „to jest przyszłość medycyny precyzyjnej, w której można uzyskać profil genomowy i powiedzieć:„ Prawdopodobieństwo odpowiedzi na leki A i B jest naprawdę wysokie, ale [you don’t need] leki C i D”.

Według Jasmine Luzum, współautorki artykułu i adiunkta na University of Michigan College of Pharmacy, ustalenie optymalnych alternatywnych metod leczenia dla osób, które nie reagują na leczenie, to kolejny obszar przyszłych badań. Podczas prezentacji na konferencji GenomeWeb’s Updates in Precision Medicine and Pharmacogenomics w Orlando na Florydzie w zeszłym miesiącu zasugerowała, że ​​ponieważ pacjenci z niewydolnością serca zwykle przyjmują wiele leków, badania te, jeśli zostaną potwierdzone w dalszych badaniach, mogą pozwolić lekarzom na deeskalację. beta-adrenolityki u osób, które PRS uzna za niereagujące. Zgodnie z przeglądem systematycznym z 2021 r. częstość występowania polipragmazji waha się od 17,2% do 99% w przypadku pacjentów z niewydolnością serca.

Ten najnowszy artykuł potwierdza wcześniejsze wyniki weryfikacji słuszności koncepcji dotyczące około 1200 pacjentów z HFrEF, opublikowane w czasopiśmie Krążenie: niewydolność serca w 2020 r. „Ten profil genetyczny, raz udowodniony w badaniach, może być wykorzystany do kierowania beta-blokerów do podgrupy niewydolności serca [patients] ze zmniejszoną frakcją wyrzutową, które prawdopodobnie przyniosą korzyści i pozwolą dużej liczbie pacjentów zrezygnować z niepotrzebnego leczenia, zasadniczo zmieniając nasze podejście do leczenia z beta-blokerów dla wszystkich na terapię ukierunkowaną genetycznie” – napisali autorzy w tym artykule, chociaż przyznali, że dodatkowe badania u pacjentów pochodzenia pozaeuropejskiego „jest pilnie potrzebne”. Wcześniejsze ustalenia, podobnie jak nowsza analiza, wykorzystywały dane pochodzące od pacjentów pochodzenia europejskiego.

Stworzenie modelu skutecznego dla pacjentów o różnym pochodzeniu jest częstym wyzwaniem podczas konstruowania PRS, powiedział Lanfear. Tylko dlatego, że PRS jest zatwierdzony w jednej grupie etnicznej, nie oznacza, że ​​będzie równie dokładny w innych populacjach. Zespół badawczy poszukuje dotacji na opracowanie PRS dla pacjentów z niewydolnością serca rasy czarnej i już rozpoczął budowę modelu z wykorzystaniem danych z rejestru farmakogenomicznego niewydolności serca Henry’ego Forda. Badacze mają nadzieję wykorzystać również wielkoskalowe zbiory danych z programu badawczego All of Us National Institutes of Health oraz programu Million Veteran w Departamencie Spraw Weteranów.

„Konstruowanie jest trudne [PRS] w różnych grupach przodków, ponieważ rozpowszechnienie wariantów i wzorców powiązań jest bardzo różne” – powiedział Lanfear. „Trudno jest nam uzyskać wyniki poligeniczne, które byłyby uniwersalne”.

Zespół poszukuje również funduszy na prospektywną próbę walidacyjną opracowanego przez siebie PRS dla pacjentów pochodzenia europejskiego i chce zastosować podejście PRS do przewidywania reakcji pacjentów na inne leki stosowane w leczeniu niewydolności serca.

Luzum na marcowej konferencji zauważył, że badanie i wdrażanie PRS jest bardziej skomplikowane niż podejście farmakogenetyczne oparte na jednym genie. Przewidywała, że ​​PRS są przyszłością farmakogenomiki, choć minie co najmniej dekada lub dłużej, zanim zostaną zakończone niezbędne badania walidacyjne i stworzone zostaną wytyczne i moduły kształcenia lekarzy ułatwiające ich integrację z opieką kliniczną.

„Czuję, że wykonaliśmy bardzo dobrą robotę w farmakogenetyce, identyfikując nisko wiszące owoce poszczególnych genów lub wariantów, które same mają wystarczająco duży rozmiar efektu, aby były użyteczne klinicznie”, powiedziała w wywiadzie po konferencji . „Musimy posunąć się naprzód i przyjrzeć się większej liczbie tych wielogenowych efektów wielu wariantów, z których każdy ma małe rozmiary efektu”.