Naukowcy od dawna wierzyli, że układ odpornościowy noworodka jest niedojrzałą wersją układu odpornościowego osoby dorosłej, ale badania przeprowadzone na Uniwersytecie Cornell pokazują, że limfocyty T noworodków – białe krwinki chroniące przed chorobami – są skuteczniejsze od limfocytów T u dorosłych w zwalczaniu licznych infekcji. Nowe badanie opisuje, dlaczego te limfocyty T zachowują się w sposób bardziej podobny do wrodzonych komórek odpornościowych – i zwalczają patogeny, zanim pojawi się pamięć immunologiczna – zamiast reagować jak normalne adaptacyjne komórki odpornościowe.

Praca obejmująca eksperymenty na myszach i obserwacje potwierdzone danymi dotyczącymi płodów, noworodków i dorosłych ludzi sugeruje również, że przebudowa chromatyny jest kluczowym etapem dla wrodzonego funkcjonowania limfocytów T. Wyniki pomagają wyjaśnić, dlaczego dorośli i niemowlęta odmiennie reagują na infekcje, i mogą wskazać strategie kontrolowania zachowania limfocytów T, które mają zastosowania terapeutyczne.

Współprowadzący badania dr Brian Rudd, profesor nadzwyczajny mikrobiologii i immunologii oraz dr Andrew Grimson, profesor biologii molekularnej i genetyki, wraz ze współpracownikami przedstawili swoje odkrycia w Nauka Immunologiaw artykule zatytułowanym „Podstawa regulacji genu aktywacji osoby postronnej w komórkach T CD8+”. W swoim artykule zespół stwierdził: „Zatem limfocyty T CD8+ są w stanie chronić gospodarza przed infekcją poprzez kanoniczną odpowiedź zależną od antygenu (adaptacyjną), a także słabo poznaną odpowiedź niezależną od antygenu (wrodzoną).

Autorzy wyjaśnili, że limfocyty T CD8+ odgrywają zasadniczą rolę w ochronie przed patogenami wewnątrzkomórkowymi. Komórki, aktywowane poprzez receptory komórek T (TCR), gdy zostaną zaprezentowane peptydy drobnoustrojowe, rozszerzają się i różnicują w podzbiory komórek efektorowych i komórek pamięci. „Ze względu na swoją zdolność do reagowania na określone obce antygeny i tworzenia pamięci immunologicznej, limfocyty T CD8+ stanowią część nabytego układu odpornościowego” – kontynuował zespół.

Istnieją różnice między limfocytami T u dorosłych i noworodków. Na przykład dorosłe limfocyty T przewyższają nowonarodzone limfocyty T w zadaniach obejmujących rozpoznawanie antygenów, tworzenie pamięci immunologicznej i reagowanie na powtarzające się infekcje, co doprowadziło do przekonania, że ​​limfocyty T niemowlęcia mogą być słabszą wersją dorosłych limfocytów T.

Jednak podczas pandemii Covid-19 naukowcy byli zaskoczeni widocznym brakiem chorób u niemowląt, co podważyło to wieloletnie przekonanie. Jak napisali autorzy w swojej pracy, podzbiór naiwnych, niedoświadczonych w antygenach limfocytów T CD8+ może zostać aktywowany we wczesnych stadiach infekcji w sposób „świadka” zależnego od stanu zapalnego, ale niezależnego od TCR.

Rudd i Grimson przeprowadzili badanie multiomiczne, aby określić, w jaki sposób noworodkowe komórki T CD8+ u myszy ustanawiają swoje wrodzone funkcje. Ich analizy obejmujące profilowanie dostępności chromatyny i transkryptomikę pojedynczych komórek scharakteryzowały sposób, w jaki komórki zachowują się jak obserwatorzy, gotowi do działania poprzez dostrojenie aktywności czynników transkrypcyjnych Bach2 i AP-1. „… zastosowaliśmy wysokowymiarową cytometrię przepływową, sekwencjonowanie RNA (RNAseq), oznaczenie chromatyny dostępnej dla transpozazy za pomocą sekwencjonowania (ATAC-seq) i profilowanie pojedynczych komórek, aby zidentyfikować kluczowe programy epigenetyczne i czynniki transkrypcyjne (TF), które umożliwiają noworodkom Limfocyty T CD8+ będą lepiej reagować na stany zapalne” – wyjaśniają. Odkryli, że gdy komórki reagują, ich chromatyna szybko się przebudowuje, wspierając wrodzoną aktywność przeciwpatogenną.

Wyniki wskazują, że u noworodków nie występuje niedobór limfocytów T, a raczej biorą one udział we wrodzonej części układu odpornościowego, która nie wymaga rozpoznawania antygenu. „Poprzednie badania sugerowały, że limfocyty T CD8+ wytwarzane we wczesnym okresie życia mają bardziej funkcje wrodzone, podczas gdy te generowane w wieku dorosłym mają bardziej funkcje adaptacyjne” – wskazali.

Tak więc, podczas gdy dorosłe komórki T korzystają z odporności nabytej – rozpoznają określone zarazki, aby następnie z nimi walczyć – nowonarodzone limfocyty T są aktywowane przez białka związane z odpornością wrodzoną, częścią układu odpornościowego, która zapewnia szybką, ale nieswoistą ochronę przed drobnoustrojami, z którymi organizm nigdy się nie spotkał . „Nasz artykuł pokazuje, że noworodkowe limfocyty T nie są upośledzone, są po prostu inne niż dorosłe limfocyty T, a różnice te prawdopodobnie odzwierciedlają rodzaj funkcji, które są najbardziej przydatne żywicielowi na różnych etapach życia” – powiedział Rudd.

Zespół zauważył, że być może jednym z najbardziej „nieoczekiwanych odkryć” badania jest to, że noworodkowe komórki T CD8+ lepiej reagują na stan zapalny niż dorośli ze względu na ich zdolność do przebudowy chromatyny. „Korzystając z podejścia multiomicznego, odkryliśmy, że zdolność noworodkowych limfocytów T CD8+ do reagowania na wrodzone cytokiny wynika z ich zdolności do szybkiej przebudowy chromatyny, co skutkuje zastosowaniem odrębnego zestawu wzmacniaczy i czynników transkrypcyjnych zwykle występujących we wrodzonych cytokinach. -podobne do limfocytów T” – stwierdzili.

Zdolność noworodkowych limfocytów T do uczestniczenia we wrodzonym ramieniu układu odpornościowego umożliwia tym komórkom u noworodków zrobienie czegoś, czego nie jest w stanie większość dorosłych limfocytów T: reagowanie na pierwszych etapach infekcji i obrona przed szeroką gamą nieznanych bakterii, pasożyty i wirusy.

„Wiemy, że noworodkowe komórki T nie chronią tak dobrze, jak dorosłe komórki T przed powtarzającymi się infekcjami tym samym patogenem” – powiedział Rud. „Ale noworodkowe komórki T w rzeczywistości mają zwiększoną zdolność do ochrony gospodarza przed wczesnymi stadiami początkowej infekcji. Nie można więc powiedzieć, że dorosłe limfocyty T są lepsze od noworodkowych limfocytów T lub noworodkowe komórki T są lepsze od dorosłych limfocytów T. Mają po prostu inne funkcje.”

Zespół wykrył także ciągłe utrzymywanie się wrodzonych limfocytów T u dorosłych myszy i dorosłych ludzi, chociaż w przypadku tych drugich w mniejszych ilościach. Podążając za odkryciami, Rudd chce zbadać noworodkowe komórki T, które u ludzi utrzymują się do wieku dorosłego. „Interesuje nas również zbadanie, w jaki sposób zmiany względnej liczby noworodkowych limfocytów T u dorosłych przyczyniają się do zmian podatności na infekcje i skutków chorób” – powiedział.

W swojej pracy autorzy zastanawiali się, dlaczego układ odpornościowy wymaga bardziej zróżnicowanej funkcjonalnie puli noworodkowych limfocytów T CD8+. Zasugerowali, że na wczesnym etapie życia układ odpornościowy noworodka musi chronić żywiciela przed „dużą grupą patogenów”, ale jedynie za pomocą ograniczonego zestawu limfocytów T pozbawionych pamięci immunologicznej. „Zatem prawdopodobnie korzystne jest, aby pula limfocytów T noworodków dobrze reagowała na stan zapalny i szybko generowała różnorodne cytokiny i cząsteczki efektorowe, w nadziei, że koszt wytworzenia niektórych niepotrzebnych cytokin zostanie przeważony korzyściami płynącymi z wytwarzania różnorodnych cytokin, które mogłyby potencjalnie być przydatne przeciwko różnym patogenom” – napisali.

Autorzy twierdzą, że potrzebne będą dalsze badania, aby odpowiedzieć na pytania dotyczące wpływu na przykład czynników środowiskowych i genetyki gospodarza na wrodzone funkcje limfocytów T CD8+ oraz aby lepiej zrozumieć przebudowę chromatyny w tych komórkach. Co więcej, wskazali, że „ważne będzie określenie, w jaki sposób noworodkowe limfocyty T CD8+ oddziałują z innymi typami komórek odpornościowych, aby zapewnić wrodzoną obronę. Takie badania poszerzą naszą podstawową wiedzę na temat rozwoju odporności i mechanizmów regulujących funkcje wrodzone i adaptacyjne”.