Przez Benjamina Boettnera

Dzięki nagrodzie w wysokości do 27 milionów dolarów od Advanced Research Projects Agency for Health (ARPA-H), wspólny projekt badawczy w Instytucie Wyssa ds. Inżynierii Biologicznej na Uniwersytecie Harvarda będzie promował agnostyczną wobec choroby nową terapię RNA, która ma potencjał leczenia różnych chorób i może być skutecznie i szybko wdrażana. Poprzez bezpieczną i naturalną stymulację „wrodzonego układu odpornościowego” — pierwszej linii obrony organizmu przed komórkami nowotworowymi i patogenami powodującymi choroby — podejście to ma potencjał stymulacji całego układu odpornościowego, w tym jego bardziej specyficznych dla komórek nowotworowych i patogenów „adaptacyjnych odpowiedzi odpornościowych”. Jego terapeutyczne działanie w organizmie może znacznie trwać dłużej niż obecność samego leku RNA i skutecznie współdziałać z innymi immunoterapiami u pacjentów cierpiących na różne rodzaje nowotworów i chorób zakaźnych.

„Jesteśmy podekscytowani szansą, jaką daje nagroda ARPA-H, na opracowanie nowych terapii opartych na RNA, zaawansowanych pojazdów dostawczych i możliwości produkcyjnych, aby zapewnić pacjentom z rakiem i chorobami zakaźnymi nowe możliwości leczenia. Zebraliśmy wyjątkowy zespół, który jest chętny, aby wykorzystać potencjał naszego proponowanego programu” — powiedziała członkini Wydziału Głównego Wyss Natalie Artzi, Ph.D., która jest główną badaczką w projekcie z współgłównym badaczem i dyrektorem założycielem Wyss, Donem Ingberem, MD, Ph.D. Artzi jest również profesorem medycyny w Harvard Medical School (HMS) i Brigham and Women’s Hospital oraz główną naukowczynią badawczą w MIT.

ARPA-H to federalna agencja finansująca ustanowiona przez administrację Bidena, która finansuje przełomowe badania biomedyczne i zdrowotne, szybko przenosząc badania z laboratorium do zastosowań na rynku. Nagroda ARPA-H pozwoli zespołowi Wyss znacznie przyspieszyć i rozszerzyć swoje wysiłki w celu posunięcia terapii w kierunku zgłoszenia nowego leku badanego (IND) do Federalnej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA).

Skupiając się najpierw na raku jako celu leczenia choroby, wielodyscyplinarny zespół Wyss łączy kluczowe i wysoce uzupełniające się kompetencje w obszarach odkrywania leków, zaawansowanych in vitro I na żywo modele do przedklinicznych testów leków, innowacyjnego dostarczania leków, nanotechnologii RNA oraz syntezy i produkcji RNA nowej generacji. Po znacznym zmniejszeniu ryzyka związanego z ich niezależną od choroby immunoterapeutyczną terapią RNA jako leczeniem raka, zespół zweryfikuje również jej zastosowanie w przypadku trudnych do leczenia chorób zakaźnych.

Projekt ARPA-H opiera się na dupleksowym RNA technologia zapoczątkowana przez Zespół Ingbera wykorzystuje innowacyjne podejścia do dostarczania leków, które grupa Artzi opracowała ze szczególnym naciskiem na programowanie układu odpornościowego, a także szeroką gamę ludzkich systemów hodowli tkanek „Organ Chip” opracowanych przez grupę Ingbera, które umożliwiają przedkliniczne testowanie leków na ludziach. Artzi i Ingber współpracują w projekcie z dodatkowymi kluczowymi badaczami, w tym dyrektorem ds. badań translacyjnych i rozwoju w Wyss, dr Kennethem Carlsonem, specjalistą ds. odkrywania i rozwoju leków z dużym doświadczeniem w branży, który kierował rozwojem Duplex RNA, oraz członkiem Wydziału Głównego Wyss, dr Williamem Shihem, który opracował DoriVac, platformę origami DNA, która umożliwia precyzyjną i wysoce skuteczną prezentację leków RNA, antygenów pochodzących od nowotworów i patogenów oraz adiuwantów aktywujących układ odpornościowy. Shih i jego zespół zapewnią swoje podejście do nanotechnologii DNA jako dodatkowy składnik dostarczania leków do projektu. Na koniec naukowcy będą współpracować ze start-upem EnPlusOne Biosciences z Wyss, aby wykorzystać nowatorskie rozwiązania w zakresie syntezy RNA i możliwości produkcyjne tej firmy, które przezwyciężają główne ograniczenia powszechnie stosowanych metod chemicznej syntezy RNA.

„Ambicja i zdolność Instytutu Wyssa do podejmowania niezwykle trudnych wyzwań oraz do rozwijania obiecujących wczesnych odkryć badawczych aż do rzeczywistych rozwiązań, które są idealne dla etapów klinicznych, dobrze współgrają z misją ARPA-H. Jesteśmy podekscytowani i przekonani, że nasz utalentowany, wysoce multidyscyplinarny zespół będzie miał znaczący wpływ na przyszłe terapie immunologiczne i życie pacjentów dzięki ogromnemu wsparciu ARPA-H” — powiedział Ingber, który jest również Judah Folkman Profesor biologii naczyniowej w Harvard Medical School i Boston Children’s Hospital, a także Hansjörg Wyss Profesor inżynierii inspirowanej biologią w Szkole Inżynierii i Nauk Stosowanych im. Johna A. Paulsona na Uniwersytecie Harvarda.

Pochodzenie i walidacja

Projekt rozpoczął się w środku pandemii COVID-19, kiedy grupa Ingbera zidentyfikowała nową, strukturalnie odrębną dwuniciową cząsteczkę RNA (Duplex RNA), która, jak wykazali, zapobiega replikacji różnych potencjalnych pandemicznych wirusów układu oddechowego, w tym SARS-CoV-2 w modelu zwierzęcym, a także MERS-CoV i różnych wirusów grypy w ludzkich tkankach płucnych zmodyfikowanych w Organ Chips. Uczynili to poprzez stymulację wrodzonej odpowiedzi immunologicznej obejmującej rodzinę ochronnych cytokin znanych jako interferony (IFN) bez wywoływania potencjalnie niebezpiecznego stanu zapalnego, który występuje, gdy wrodzony układ odpornościowy jest nadmiernie aktywowany. Jako cel molekularny dla Duplex RNA naukowcy zidentyfikowali białko RIG-I, które normalnie reaguje na cząsteczki wirusowego RNA, indukując chroniące tkanki odpowiedzi immunologiczne poprzez zrównoważoną aktywację kilku aktywujących geny szlaków IFN.

Terapie białkowe IFN trafiły do ​​kliniki w celu leczenia chorób zakaźnych, a także niektórych nowotworów, a także były stosowane w celu uwrażliwienia komórek nowotworowych na inne formy terapii, w tym chemioterapię i radioterapię, a także nowsze immunoterapie. Jednak „poprzednie podejścia terapeutyczne, w których podawano pojedynczą skoncentrowaną dawkę indywidualnie wytworzonego białka IFN przez wstrzyknięcia, często były niezrównoważone, ponieważ silnie i selektywnie aktywują tylko jedną z wielu dalszych ścieżek i miały bardzo zmienne efekty u różnych pacjentów i typów nowotworów”, powiedział Carlson. „Nasze podejście Duplex RNA indukuje wrodzoną odpowiedź immunologiczną organizmu, co skutkuje bardziej zrównoważoną, wysoce korzystną aktywacją wielu typów ochronnych IFN ze znacznie większym oknem terapeutycznym, które chcemy szeroko wykorzystać w tym projekcie”.

Projekt Duplex RNA został nazwany Wyss Validation Project w 2022 r., podczas którego zespół Wyss jeszcze bardziej zmniejszył ryzyko swojego nowatorskiego podejścia jako terapii chorób zakaźnych, wykazując silną skuteczność w mysim modelu COVID-19. Następnie, w drugim Wyss Validation Project przyznanym w 2023 r. i koordynowanym przez Ingbera i Carlsona, w którym uczestniczą również Artzi i Shih, pomyślnie kontynuowali jego stosowanie jako potencjalnej terapii nowotworowej. W nowym projekcie ARPA-H wykorzystają potężne możliwości dostarczania RNA grup Artzi i Shih wraz z przełomowymi możliwościami syntezy enzymatycznego RNA EnPlusOne w celu optymalizacji stabilności i skuteczności Duplex RNA. Wykorzystają również technologię hodowli ludzkich chipów organowych i przedkliniczne modele zwierzęce jako wysoce istotne poligony testowe. Co ważne, ustalenia uzyskane w ludzkich modelach chipów organowych, zgodnie z ustawą o modernizacji FDA z 2022 r., mogą być teraz uwzględnione we wniosku IND do FDA.

Dostawa jest kluczowa

Kluczem do sukcesu projektu będzie zdolność zespołu do dostarczania zoptymalizowanego Duplex RNA do tkanek ciała z guzem lub zakażonych. Artzi jest pionierem w zakresie wielu systemów dostarczania leków, które mogą być używane do kierowania terapii do określonych miejsc i komórek w ciele lub do ich skutecznej dystrybucji. Na przykład polimerowe nanocząsteczki jej grupy mogą zwiększać stabilność i ładowanie leków, a także ich wychwyt przez komórki w porównaniu z innymi metodami dostarczania, i uwalniać ich ładunek w odpowiedzi na określone sygnały komórkowe. Umożliwiło to jej zespołowi stworzenie immunoterapii, która kumuluje się w komórkach odpornościowych i nowotworowych, przy czym te ostatnie działają jako magazyn – uwalniając nanocząsteczki do wrodzonych komórek odpornościowych w ich pobliżu i aktywując je w celu wygenerowania długotrwałej odpowiedzi immunologicznej przeciwnowotworowej.

Podczas gdy te nanocząsteczki są podawane dożylnie, inna oparta na materiałach strategia dostarczania opracowana w grupie Artziego składa się z polimerowych mikronakłuć, które, stosowane jako plaster, mogą być używane do dostarczania leków do podskórnych warstw skóry. Zespół użył tych plastrów z mikronakłuciami do podawania terapii czerniaka w modelu myszy i do monitorowania lokalnych odpowiedzi immunologicznych na podstawie biomarkerów skóry zebranych przez plaster. Przydatność mikronakłuć, w tym ich bezpieczne i bezbolesne podawanie, czyni je również ważną przyszłą drogą leczenia wielu pacjentów w słabo rozwiniętych klinicznie warunkach, umożliwiając im korzystanie z terapii w inny sposób niedostępnych.

„Będziemy realizować obie drogi dostarczania niezależnej od choroby terapii Duplex RNA i wspólnie z grupą Williama Shiha zbadamy również ich integrację z technologią DNA origami, która może działać jako precyzyjne narzędzie do dostrajania i ulepszania prezentacji Duplex RNA do białek czujnikowych RIG-I w komórkach” — powiedział Artzi. „Naszym ostatecznym celem jest niezależna od choroby wrodzona platforma terapeutyczna immunologiczna, która skutecznie współdziała z innymi immunoterapiami, umożliwiając leczenie znacznie większej liczby pacjentów w znacznie szerszym zakresie nowotworów i chorób zakaźnych”.

KONTAKTY PRASOWE

Instytut Wyssa ds. inżynierii inspirowanej biologią na Uniwersytecie Harvarda
Benjamin Boettner, benjamin.boettner@wyss.harvard.edu

Conway Communications dla EnPlusOne Biosciences

Mary T. Conway, mtconway@conwaycommsir.com

###

Instytut Wyssa ds. inżynierii inspirowanej biologią na Uniwersytecie Harvarda (www.wyss.harvard.edu) to silnik badawczo-rozwojowy dla przełomowych innowacji napędzanych przez inżynierię inspirowaną biologią, w której sercu są wizjonerscy ludzie. Naszą misją jest przekształcenie opieki zdrowotnej i środowiska poprzez opracowywanie przełomowych technologii, które naśladują sposób, w jaki buduje natura, i przyspieszają ich translację do produktów komercyjnych poprzez tworzenie startupów i partnerstw korporacyjnych, aby przynieść pozytywny wpływ na świat w krótkim okresie. Osiągamy to poprzez przełamanie tradycyjnych silosów akademickich i barier z przemysłem, umożliwiając naszym wiodącym na świecie pracownikom naukowym kreatywną współpracę w naszych obszarach zainteresowań, takich jak diagnostyka, terapia, technologia medyczna i zrównoważony rozwój. Partnerami naszego konsorcjum są wiodące instytucje akademickie i szpitale w rejonie Bostonu i na całym świecie, w tym Harvard’s Schools of Medicine, Engineering, Arts & Sciences and Design, Beth Israel Deaconess Medical Center, Brigham and Women’s Hospital, Boston Children’s Hospital, Dana–Farber Cancer Institute, Massachusetts General Hospital, University of Massachusetts Medical School, Spaulding Rehabilitation Hospital, Boston University, Tufts University, Charité – Universitätsmedizin Berlin, University of Zurych i Massachusetts Institute of Technology.

EnPlusOne BioSciences (www.enplusonebio.com) umożliwia przyszłość terapii RNA. Platforma ezRNA™ to rewolucyjna innowacja, która wykorzystuje moc enzymów do syntezy RNA i może zawierać różnorodne naturalne i modyfikowane nukleotydy. Ich enzymatyczne podejście oparte na wodzie obiecuje odblokować zrównoważoną i skalowalną komercyjną produkcję terapii RNA.