Idiopatyczne włóknienie płuc (IPF) jest chorobą, która powoduje blizny na płucach. Z biegiem czasu, gdy pojawia się więcej blizn, pacjenci doświadczają pogorszenia czynności płuc i trudności w oddychaniu. Po zdiagnozowaniu większość pacjentów umiera w ciągu pięciu lat.

Obecnie dostępne są tylko dwie zatwierdzone przez FDA opcje leczenia, które pomagają spowolnić postęp choroby. Multidyscyplinarny zespół klinicystów Duke’a, bioinformatyków, statystyków i badaczy z wysokoprzepustową wiedzą z zakresu genomiki ma nadzieję, że ich praca doprowadzi do większej liczby opcji leczenia pacjentów z IPF, które poprawią zarówno długość, jak i jakość ich życia.

Zespół kierowany przez Jamiego Todda, MD, adiunkta medycyny; dr Megan Neely, adiunkt biostatystyki i bioinformatyki; dr Andrew Allen, profesor biostatystyki i bioinformatyki; Tim Reddy, PhD, profesor nadzwyczajny biostatystyki i bioinformatyki; a dr Greg Crawford, profesor pediatrii, bada, w jaki sposób skład genetyczny danej osoby może wpływać na szybkość lub powolność postępu choroby u poszczególnych osób.

„Mamy nadzieję”, powiedział Todd, „że możemy zidentyfikować nowe geny, które wcześniej nie były kojarzone z przyczynianiem się do choroby IPF lub zachowań związanych z tą chorobą”. Jeśli się powiedzie, być może będą w stanie znaleźć nowe wpływy genetyczne, które mogą prowadzić do nowych celów terapeutycznych, które spowalniają postęp choroby.

Wykorzystują rejestr obserwacyjny IPF znajdujący się w Duke Clinical Research Institute (DCRI), który zawiera dane kliniczne i próbki biologiczne od ponad 1000 pacjentów z IPF. Rejestr zawiera dane dotyczące funkcji płuc pacjenta w czasie, co może pomóc naukowcom lepiej zrozumieć, jak choroba zachowuje się u poszczególnych osób. Mogą mierzyć, czy czynność płuc pogarsza się, czy pozostaje taka sama, jak często pacjent jest przyjmowany do szpitala z zaostrzeniem i czy ten pacjent przeżyje.

Sekwencjonowanie całego genomu zostało również zakończone dla każdego pacjenta w kohorcie IPF. „Zidentyfikowaliśmy kilka rzadkich wariantów kodowania białek, które wiążą się z ryzykiem zachorowania na tę chorobę” – powiedział Todd.

Warianty kodowania białek są pomocne, ale nie dają pełnego obrazu choroby, więc zespół zagłębia się w wariacje w niekodujących sekwencjach genomu, które wpływają na ekspresję genów. „Genom to bardzo duże miejsce, w którym można szukać wskazówek, aby lepiej zrozumieć IPF”. — powiedział Crawford. „W tym projekcie zawężamy przestrzeń poszukiwań, przyglądając się elementom regulatorowym genów, które włączają lub wyłączają geny w komórkach tworzących płuca”.

Allen dodał: „To, co próbujemy zrobić, to wprowadzić niekodującą sekwencję na orbitę genów i zagregować rzadką zmienność i powszechną zmienność”.

Zwykle w badaniach genomicznych naukowcy przyglądają się komórkom pacjentów, które ich zdaniem mogą modelować chorobę, a następnie próbują manipulować komórkami. „Ale wszystkie te komórki mają swój własny genom i nie reprezentują wariantów genetycznych, które może mieć pojedynczy pacjent” – powiedział Reddy. „Pobierając DNA od pacjentów i badając je, możemy zadawać pytania o to, w jaki sposób unikalny skład genetyczny tych osób może działać poprzez regulację genów, przyczyniając się do IPF”.

Wykorzystując STARR-seq, test genu reporterowego, zespół może zidentyfikować potencjalny wkład genów w regulację, aby scharakteryzować zmienność genetyczną w podgrupie pacjentów z IPF. „To, co wyróżnia te testy reporterskie”, powiedział Reddy, „daje nam możliwość zmierzenia, w jaki sposób genom jednostki reguluje geny”.

Allen opracowuje metody analizy danych z STARR-seq. „Kiedy już to zrobimy”, powiedział Allen, „będziemy nie tylko wiedzieć, jaka część genomu jest powiązana z jakim genem, ale także jaki wpływ warianty w tych regionach genomu prawdopodobnie mają na aktywność regulacyjną”.

Stamtąd będą w stanie agregować rzadkie odmiany w tych regionach i szukać wzbogacenia lub wyczerpania tej funkcjonalnie aktywnej odmiany niektórych genów.

Projekt rozpoczął się w czerwcu 2022 roku i potrwa dwa lata. Naukowcy mają nadzieję, że do końca tego czasu będą w stanie odkryć wpływ niekodujących zmian w regionach regulatorowych genomu na ekspresję genów i IPF oraz jak te dwie rzeczy odnoszą się do czyjegoś zachowania chorobowego.

„Wiadomo jest całkiem sporo na temat rzadkich i powszechnych wariantów genetycznych, które wpływają na podatność na choroby IPF”, powiedział Todd, „ale nikt nie przyglądał się temu, jak niekodujący genom wpływa na zachowanie w przypadku choroby IPF. Te badania powinny pomóc w udzieleniu odpowiedzi”.

Ponieważ IPF jest chorobą bliznowatą, prawdopodobnie będzie to trudna choroba do wyleczenia.

„Zatrzymanie procesu bliznowacenia wymaga wielokierunkowego podejścia” – powiedział Todd. I choć nie jest optymistką co do tego, że kiedykolwiek będzie lekarstwo na IPF, ma nadzieję, że pewnego dnia będziemy mieć nowe i lepsze opcje leczenia.