Niedobór deaminazy adenozyny 2 (DADA2) jest rzadką chorobą monogenową spowodowaną mutacjami DNA w genie deaminazy adenozyny 2 (ADA2). Wcześniej znany jako region chromosomu zespołu kociego oka, kandydat 1 (CECR1), który znajduje się na chromosomie 22q11 i charakteryzuje się ogólnoustrojowym stanem zapalnym i waskulopatią, która wpływa na wiele różnych narządów. DADA2 został zidentyfikowany jako rodzaj układowego zapalenia naczyń, które przypominało guzkowe zapalenie tętnic [1,2].

Manifestacje choroby obejmują, ale nie wyłącznie, udar o wczesnym początku (niedokrwienny i krwotoczny), niedobór odporności, niewydolność szpiku kostnego, nawracającą gorączkę, żylakowatą wysypkę (reticularis lub racemosa) i różne cytopenie. Tak szerokie spektrum objawów klinicznych wymaga oceny wielu podspecjalności, co zwiększa trudność rozpoznania i wczesnego wykrycia choroby [3,4].

Wczesna diagnoza i leczenie są niezbędne, biorąc pod uwagę współczynnik zachorowalności i śmiertelności [4]. Potwierdzenie znanych mutacji patogennych w ADA2 lub niskiej aktywności enzymatycznej ADA2 u pacjenta jest diagnostyczne dla DADA2. Badania przesiewowe, które są kluczowe dla wczesnego wykrycia choroby, nie mają jeszcze wyraźnych wskazań. Jednak w przypadku napotkania zapalenia z zapaleniem naczyń można rozważyć badania przesiewowe. Wczesne zastosowanie inhibitorów czynnika martwicy nowotworu (TNF) zaraz po postawieniu diagnozy skutkuje znaczną poprawą choroby [5,6].

Od czasu odkrycia DADA2 w 2014 roku, do 2020 roku udokumentowano około 260 przypadków tej choroby [6]. Częstość występowania choroby może sięgać nawet czterech na 100 000 osób i oczekuje się, że zarówno mężczyźni, jak i kobiety są nią dotknięci w równym stopniu, biorąc pod uwagę jej autosomalny recesywny charakter dziedziczenia. DADA2 jest ogólnie bardziej rozpowszechniony w grupach, które mają wysoki poziom pokrewieństwa [7].

24-letni mężczyzna z Arabii Saudyjskiej został przyjęty na oddział ratunkowy z objawami anemii, kołataniem serca, zawrotami głowy, objawami wysiłkowymi i gorączką w wywiadzie przez tydzień. Początkowo przerywany, następnie stał się ciągłym schematem objawów na dzień przed wystąpieniem prezentacji. Nie było historii bólu głowy, osłabienia, utraty słuchu lub utraty wzroku. Jego historia medyczna obejmowała nawracającą ciężką niedokrwistość objawową wymagającą transfuzji krwi prawie co tydzień i niewyjaśnioną subiektywną gorączkę przez cztery miesiące przed prezentacją. Zdiagnozowano u niego objaw Raynauda rok przed prezentacją, po wystąpieniu bólu kończyn dolnych i przebarwień skóry, i rozpoczęto przyjmowanie aspiryny (ASA) bez poprawy. Następnie zatrzymał ASA z własnej woli. Miał nawracającą infekcję półpaśca, w sumie trzy epizody, ostatni trzy miesiące temu. Był leczony walacyklowirem w dawce 1 g trzy razy dziennie przez 10 dni i podczas gojenia następował ból neuropatyczny. Dodatkowo miał historię wielu bólów stawów bez porannej sztywności.

Pacjent był zdrowy, bez znanych zaburzeń w dzieciństwie i został w pełni zaszczepiony bez powikłań. Pacjentka urodziła się ze zdrowych rodziców, którzy byli kuzynami. Przeglądając profil rodzinny, starsza siostra pacjentki skarżyła się na ciężkie i nawracające epizody niedokrwistości, owrzodzenia jamy ustnej i ropnie. Zdiagnozowano u niej chorobę Becheta i zmarła w wieku 27 lat.

W badaniu fizykalnym pacjentka gorączkowała (38,1°C) ze stabilnymi objawami życiowymi – obustronną limfadenopatią szyjną. W badaniu jamy brzusznej zaobserwowaliśmy hepatosplenomegalię. Stwierdzono wykwity skórne na lewej ścianie klatki piersiowej i plecach oraz obrzęk kończyn dolnych z hipopigmentacją skóry obu kończyn. Badania laboratoryjne wykazały niedokrwistość normocytarno-normochromiczną (hemoglobina (HB) 5,6 gm/dl, średnia objętość krwinki (MCV) 82,0 FL, średnia hemoglobina krwinki (MCH) 27,3 pg), leukopenia (białe krwinki (WBC) 3,60*109/L), limfopenia (limfocyty 0,22*109/l) i neutropenia (neutrofile 2,13*109/l) (tab. 1). Serologia wirusowa była ujemna, test hemolityczny bezpośredni test antyglobulinowy (DAT) był ujemny, poziomy bilirubiny wynosiły 0,4, dehydrogenazy mleczanowej (LDH) wynosiły 155, a haptoglobiny wynosiły 222. Jego profil autoimmunologiczny był następujący: przeciwciała przeciwko cytoplazmie neutrofili były ujemne, C3 było niskie, C4 było prawidłowe, przeciwciała przeciwjądrowe (ANA) były ujemne, a profil tarczycy był prawidłowy.

Testy genetyczne ujawniły dwa patogenne warianty (c.882-2A>G splicing akceptor (homozygotyczny)) zidentyfikowane w ADA2, który jest związany z autosomalnym recesywnym DADA2. Wykonano rezonans magnetyczny mózgu, aby wykluczyć udar, ponieważ jest to ryzyko dla tych pacjentów. Ze względu na hepatomegalię i obrzęki kończyn dolnych u pacjentki wykonano USG doppler wątroby w celu wykluczenia nadciśnienia wrotnego. Wykonano również biopsję węzłów chłonnych, aby wykluczyć chłoniaka, ponieważ pacjenci z zaburzeniami odporności mogą być narażeni na tę chorobę.

Postawiono diagnozę DADA2 i pacjentka otrzymywała podskórnie adalimumab w dawce 40 mg co dwa tygodnie. Ponadto, biorąc pod uwagę jego nawracający wirus ospy wietrznej-półpaśca, rozpoczęto profilaktyczne podawanie acyklowiru 800 mg dwa razy dziennie w celu monitorowania czynności nerek. Podczas wizyty kontrolnej po miesiącu wykazał poprawę w zakresie gorączki, wysypki i białka C-reaktywnego (od 6 do 0,65). Jednak jego anemia pozostała prawie taka sama; jest zależny od transfuzji krwi, a niedawno rozpoczął terapię chelatującą.

W niniejszym badaniu przedstawiamy pierwszy przypadek dorosłego pacjenta w Arabii Saudyjskiej, u którego zdiagnozowano DADA2 z unikalną mutacją genu. Istotne jest, aby mieć wgląd w zmienność fenotypów i genotypów DADA2, ponieważ objawy kliniczne mogą się różnić w zależności od wieku zachorowania. Poprzednie badanie Zhang i in. [8] wykazali, że wśród pacjentów z początkiem choroby w wieku dorosłym zaobserwowano niższą częstość występowania wszystkich trzech objawów (waskulopatii, ogólnoustrojowego zapalenia i nieprawidłowości hematologicznych) w porównaniu z pacjentami pediatrycznymi, u których zwykle objawy występują częściej. Sharma i in. przeprowadzili studium serii przypadków, które ujawniło podobne wyniki. Zgłosili niższe częstotliwości wszystkich trzech objawów wśród dorosłych i stwierdzili, że najczęstszymi objawami wśród dorosłych pacjentów są nieprawidłowości hematologiczne [9]. Wąski zakres fenotypów choroby u dorosłych pacjentów może stanowić dodatkowe wyzwanie dla lekarzy w zakresie wykrywania i diagnostyki. Nasz pacjent przedstawił obraz niedokrwistości oprócz samej gorączki, a ta niejasna prezentacja kolejno wydłużała listę rozpoznań różnicowych. Kilka przypadków na całym świecie zgłosiło niejasne prezentacje podobne do naszego pacjenta [10,11]. Chociaż liczne badania w piśmiennictwie donoszą o zajęciu neurologicznym, wczesny początek i nawracające udary w wywiadzie są charakterystyczną cechą kliniczną DADA2 (częstość występowania 42%) [1].

Ten stan jest dziedziczony autosomalnie recesywnie, co wymaga, aby oboje rodzice byli nosicielami genów, aby potomstwo zostało dotknięte chorobą. [7] Tak jest w naszym przypadku; oboje rodzice byli kuzynami. Terminowe sekwencjonowanie genów i pomiary aktywności ADA2 pomagają zapewnić odpowiednią diagnozę. Do tej pory w literaturze zidentyfikowano ponad 60 mutacji genu ADA2 [12], a większość pacjentów z DADA2 ma złożone heterozygotyczne mutacje zmiany sensu. Najczęstsze warianty choroby to p.Gly47Ala (p.G47A), p.Gly47Arg (p.G47R), p.Tyr453Cys (p.Y453C) i p.Arg169Gln (p.R169Q) [2,13]. Badanie genetyczne naszego pacjenta ujawniło dwa patogenne warianty, c.882-2A>G akceptor splicingowy (homozygotyczny). W niektórych przypadkach mutacja delecyjna może prowadzić do delecji eksonu 7, mutacyjnego hotspotu, co może zmniejszyć transkrypcję i spowodować poważne uszkodzenia funkcjonalne [10,13].

U prawie wszystkich pacjentów, którzy otrzymali leczenie biologicznymi inhibitorami TNF, epizody gorączki, waskulopatii i profilaktyki udaru mózgu zostały pomyślnie opanowane. [2]. Mniej wyraźne dowody odnotowano w przypadku wyleczenia lub odwrócenia niedoboru odporności i cytopenii [11] i zakażenia oportunistyczne [11,14]. Pacjenci z chorobą hematologiczną i niedoborem odporności, którzy nie reagują na inhibitory TNF, mogą mieć możliwość otrzymania przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych. Terapia genowa lub rekombinowane białko ADA2 może znaleźć zastosowanie w przyszłych strategiach terapeutycznych. Konieczne są dalsze badania nad rolą ADA2 i patofizjologią niedoboru ADA2 w celu stworzenia ukierunkowanych terapii. ADA2 może służyć jako nowy cel terapii antyangiogennej w niektórych rodzajach raka u ludzi, co ostatecznie może zapewnić osobom cierpiącym na tę straszną przypadłość najlepszą możliwą opiekę [15].

Podsumowując, przedstawiamy pierwszy przypadek w Arabii Saudyjskiej dorosłego pacjenta, u którego zdiagnozowano DADA2 z unikalną mutacją genu. Pacjenci z DADA2 o początku w wieku dorosłym zwykle mają niejasny obraz i stosunkowo węższy zakres fenotypów objawów, co stwarza dodatkowe wyzwanie dla lekarza, aby dodać DADA2 do listy różnic. Terminowe sekwencjonowanie genów i pomiary aktywności ADA2 mogą pomóc w dokładnej diagnozie. Sugerujemy dalsze badania w celu zbadania związku genotyp-fenotyp, możliwej prezentacji klinicznej i rozwoju leczenia leczniczego w tych przypadkach.