Janna Hutz i Michael Nagle, Eisai Center for Genetics Guided Dementia Discovery (G2D2) oraz Larisa Reyderman, Alzheimer’s Disease Brain Health, Eisai

W Eisai Center for Genetics Guided Dementia Discovery (G2D2) nasz proces odkrywania zaczyna się od genetyki człowieka, ponieważ dążymy do lepszego zrozumienia genezy demencji, w tym choroby Alzheimera (AD). Przewlekła choroba neurodegeneracyjna, AD, charakteryzuje się gromadzeniem się toksycznych agregatów białkowych zwanych płytkami amyloidowymi i splątkami tau, które prowadzą do postępującego uszkodzenia komórek mózgowych i kurczenia się mózgu.¹ Szczególnie w przypadku choroby Alzheimera badania genomiczne przeprowadzone w ciągu ostatniej dekady wykazały, że geny ulegające ekspresji w mikrogleju – rezydujących komórkach odpornościowych w mózgu – są ważne zarówno dla oceny indywidualnego ryzyka rozwoju choroby Alzheimera, jak i wpływania na postęp choroby.²

Nasz zespół w G2D2 regularnie ocenia najnowsze opublikowane badania genetyczne w różnych wskazaniach chorobowych, aby zebrać nowe informacje na temat mechanizmów patogenezy i progresji. Co tydzień genetycy z naszego zespołu zajmującego się analizą danych przeglądają i oceniają nowe odkrycia, które pojawiają się w dziedzinie genetyki i demencji. Z każdą publikacją jesteśmy bliżej zrozumienia powiązań między wariantami genetycznymi a chorobą. Na przykład niedawne badanie genetyczne obejmujące prawie 800 000 osób ujawniło 75 regionów genomowych związanych z chorobą Alzheimera i powiązanym ryzykiem demencji, z których 42 były nowe w czasie analizy.³ Zwiększenie liczby znanych loci genomowych związanych z AD daje większe możliwości oceny nowych celów i mechanizmów interwencji terapeutycznej, a także narzędzi, które mogą lepiej identyfikować populacje o podwyższonym ryzyku genetycznym rozwoju AD. ³

Zapewnienie, że wyniki badań genetycznych reprezentują rzeczywiste populacje pacjentów

Aby upewnić się, że spostrzeżenia, które uzyskujemy z badań genetycznych, są istotne i odzwierciedlają populację dotkniętą określoną chorobą, taką jak AD, ważne jest, abyśmy patrzyli na badania genetyczne obejmujące różne grupy. Na szczęście liczba badań oceniających genetykę AD w populacjach pozaeuropejskich rośnie, dostarczając ważnych informacji na temat tej choroby. Ponieważ Eisai jest globalną firmą farmaceutyczną, która prowadzi międzynarodowe badania kliniczne, różnorodność naszych uczestników badań daje również możliwość poznania genetyki AD w populacjach globalnych.

Na Międzynarodowej Konferencji Stowarzyszenia Alzheimera w 2022 r. kilka prezentacji dotyczyło genetyki AD w karaibskich populacjach Latynosów, Afroamerykanów i innych niedostatecznie reprezentowanych populacji, podkreślając znaczenie identyfikacji nowych wariantów związanych z chorobą z różnych populacji i zrozumienia ich mechanizmów patogenetycznych. Ponadto wielu prelegentów podkreśliło znaczenie generowania wyników ryzyka poligenicznego (PRS) w celu określenia ryzyka AD w różnych populacjach, ponieważ wyniki PRS określone w populacjach europejskich często nie przekładały się na populacje o różnych architekturach genetycznych.

W niedawnej recenzowanej publikacji naukowej autorzy pokazują, w jaki sposób opracowanie PRS dla ryzyka AD, obejmujące osobno region genu apolipoproteiny E (APOE) i inne warianty genetyczne linii zarodkowej, ma najlepszą moc predykcyjną i jest powtarzalne w populacjach.⁴ Jest to ważny postęp w przewidywaniu choroby AD i może zostać wykorzystany jako środek do identyfikacji osób z wysokim ryzykiem AD, zanim wykażą jakiekolwiek objawy choroby, a nawet zanim zostaną zbadane pod kątem jakichkolwiek biomarkerów prodromalnych. Wraz ze wzrostem liczby tych różnorodnych badań, moc predykcyjna genetyki dla AD może również stać się bardziej precyzyjna i lepiej służyć tym populacjom w zrozumieniu ich ryzyka choroby.

Wykorzystanie badań genomicznych do informowania o badaniach klinicznych

To dzięki takim badaniom jesteśmy w stanie przyspieszyć precyzyjne terapie, których ostatecznym celem jest wyleczenie podstawowej przyczyny AD. U podstaw naszych badań nad chorobą Alzheimera leży zrozumienie i wykorzystanie biomarkerów do diagnozowania i określania stopnia zaawansowania choroby Alzheimera oraz jako solidnego wskaźnika efektu leczenia. Staramy się precyzyjnie zdefiniować pacjentów, u których istnieje największe prawdopodobieństwo odpowiedzi na leczenie. Dodatkowo biomarkery są wykorzystywane do wykazania biologicznego wpływu leczenia na patologię AD. Dzięki tym badaniom budujemy badania kliniczne, które badają biomarkery i efekty kliniczne przerwania i wznowienia leczenia danym związkiem, aby zrozumieć przewidywalność i trwałość potencjalnych terapii na całej trajektorii choroby u pacjentów z AD. Możemy łączyć biomarkery genomowe z innymi biomarkerami płynnymi, w tym peptydem amyloidu beta o długości 42 aminokwasów (Aβ1-42), całkowitym białkiem tau (t-tau) i tau ufosforylowanym w treoninie 181 (p-tau18)⁵ w badaniach klinicznych w celu zidentyfikowania osób, które mogą najlepiej reagować na leczenie, a także w celu wykazania, jak poszczególne osoby reagują na leczenie i które leczenie jest dla nich najlepsze.

Badania genetyczne są nie tylko przydatne do zrozumienia patofizjologii AD i identyfikacji nowych celów terapeutycznych dla AD, ale zostały również wykorzystane do lepszego zrozumienia innych powszechnych chorób przewlekłych, w tym cukrzycy typu 2 i reumatoidalnego zapalenia stawów. Rzeczywiście, zastosowanie tego samego podejścia do innych obszarów chorobowych może prowadzić do odkrycia nowych mechanizmów docelowych, jak również lepiej zdefiniowanych populacji docelowych.

Ponieważ genetyka daje nam lepszy wgląd w to, co powoduje chorobę, w porównaniu z tym, jak organizm zmienia się w odpowiedzi na chorobę, możemy mieć większą pewność w wyborze celów do modulacji terapeutycznej w oparciu o dowody genetyczne. Dzięki tym badaniom pracujemy nad zidentyfikowaniem nowych celów i opracowaniem nowych hipotez, które pomogą odpowiedzieć na wielką niezaspokojoną światową potrzebę przełomowych terapii demencji.

Bibliografia:

1. Narodowy Instytut Starzenia się [Internet]. Gaithersburg: Instytut; c2017 [cited 2023 March 7]. Co dzieje się z mózgiem w chorobie Alzheimera? Dostępne na: https://www.nia.nih.gov/health/what-happens-brain-alzheimers-disease.
2. McQuade A. i Blurton-Jones M. Microglia w chorobie Alzheimera: Badanie wpływu genetyki i fenotypu na ryzyko. J Mol Biol. 2019 19 kwietnia;431(9):1805-1817.
3. Bellenguez C. Nowe spojrzenie na genetyczną etiologię choroby Alzheimera i pokrewnych demencji. Nata Genet. 2022 kwiecień;54(4):412-436.
4. Leonenko G. Identyfikacja osób z wysokim ryzykiem choroby Alzheimera za pomocą wielogenowych ocen ryzyka. Nat Komuna. 2021 12, 4506
5. Bouwman, FH, Frisoni, GB, Johnson, SC i in. Kliniczne zastosowanie biomarkerów płynu mózgowo-rdzeniowego w chorobie Alzheimera: od uzasadnienia do wskaźników. Demencja Alzheimera. 2022 14:e12314.

O Autorach:

Dr Janna Hutz jest prezesem Eisai’s Center for Genetics Guided Dementia Discovery (G2D2) i szefem Human Biology Integration Foundation w ramach organizacji badawczo-rozwojowej Deep Human Biology Learning Eisai. Pełniąc tę ​​rolę, Hutz nadzoruje globalne wysiłki mające na celu włączenie wiedzy z biologii człowieka i nauki o danych, aby wpłynąć na podejmowanie decyzji badawczych w zakresie onkologii, neurologii i globalnego portfela zdrowia Eisai. Jest kierownikiem ośrodka G2D2, centrum badawczego Eisai w Cambridge w stanie Massachusetts, którego celem jest dostarczanie przełomowych rozwiązań dla demencji poprzez wykorzystanie genetyki człowieka, nauk o danych i chemii precyzyjnej.

Przed dołączeniem do Eisai Hutz pracował w firmie Pfizer, wykorzystując odkrycia biologii człowieka do wspierania odkryć i programów klinicznych w dziedzinie immunologii. Po uzyskaniu stopnia doktora odbyła staż podoktorski w Novartis Institutes for Biomedical Research. w zakresie genetyki ilościowej i statystycznej człowieka na Uniwersytecie Waszyngtońskim w St. Louis oraz licencjat z biologii komórkowej i molekularnej na Uniwersytecie Michigan.

Michael W. Nagle służy jako senior. dyrektor, kierownik działu genetyki człowieka i biologii przyczynowej w Eisai Center for Genetic Guided Dementia Discovery (G2D2) z siedzibą w Cambridge, MA. W tej roli kieruje rozwojem strategii genetyki człowieka dla firmowej organizacji badawczo-rozwojowej Deep Human Biology Learning (DHBL) i kieruje zespołem genetyków i informatyków, którzy zapewniają wiedzę i wsparcie swoim kolegom z Eisai w zakresie wdrażania strategii.

Do głównych obowiązków Nagle’a należy identyfikacja i walidacja celu, odkrywanie biomarkerów oraz strategie stratyfikacji i projektowania pacjentów w badaniach klinicznych. Aby pomóc we wdrażaniu strategii i celów genetyki człowieka, rozwija i pomaga w zarządzaniu wewnętrzną infrastrukturą do obliczeń i analiz, która identyfikuje, internalizuje i analizuje kluczowe dane dla interesariuszy w całej organizacji.

Larisa Reyderman jest wiceprezesem ds. farmakologii klinicznej i medycyny translacyjnej w firmie Eisai Inc., gdzie kieruje globalnym zespołem obejmującym farmakologię kliniczną, farmakometrię, medycynę translacyjną i obrazowanie wspierające portfolio neurologiczne firmy Eisai.