Naukowcy z Institut Pasteur, Université Paris Cité, CNRS i Collège de France wykorzystali paleogenomikę do prześledzenia 10 000 lat ewolucji układu odpornościowego człowieka. Przeanalizowali genomy ponad 2800 osób, które żyły w Europie w ciągu ostatnich dziesięciu tysiącleci. Byli w stanie datować wzrost częstotliwości większości mutacji, które są korzystne w obronie przed patogenami, na okres po epoce brązu, 4500 lat temu. Naukowcy zaobserwowali również, że mutacje zwiększające ryzyko rozwoju zaburzeń zapalnych stały się częstsze w ciągu ostatnich 10 000 lat. Te pouczające wyniki dotyczące wpływu doboru naturalnego na geny odporności zostały opublikowane w czasopiśmie Genomika komórki 13 stycznia 2023 r.

W latach pięćdziesiątych XX wieku genetyk JBS Haldane przypisał utrzymanie lub utrzymywanie się mutacji odpowiedzialnej za anomalie w krwinkach czerwonych powszechnie obserwowanych w Afryce ochronie, jaką te anomalie zapewniały przed malarią, endemiczną infekcją, która pochłania miliony istnień ludzkich. Teoria ta sugeruje, że patogeny należą do najsilniejszych presji selekcyjnych, z jakimi borykają się ludzie. Kilka badań genetyki populacji potwierdziło następnie tę teorię. Pozostały jednak istotne pytania, zwłaszcza dotyczące konkretnych epok, w których presja selekcyjna wywierana przez patogeny na populacje ludzkie była najsilniejsza oraz ich wpływu na obecne ryzyko rozwoju chorób zapalnych lub autoimmunologicznych.

Aby odpowiedzieć na te pytania, naukowcy z Institut Pasteur, Université Paris Cité, CNRS i Collège de France, we współpracy z Instytutem Imagine i Uniwersytetem Rockefellera (Stany Zjednoczone), przyjęli podejście oparte na paleogenomice. Ta dyscyplina, która bada DNA ze szczątków kopalnych, doprowadziła do ważnych odkryć dotyczących historii i ewolucji ludzi i chorób ludzkich, czego ilustracją jest decyzja o przyznaniu Nagrody Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny w 2022 r. paleogenetykowi Svante Pääbo. W badaniu prowadzonym przez Institut Pasteur, opublikowanym 13 stycznia w czasopiśmie Genomika komórkinaukowcy przeanalizowali zmienność genomów ponad 2800 osobników żyjących w Europie w ciągu ostatnich dziesięciu tysiącleci – okresu obejmującego neolit, epokę brązu, epokę żelaza, średniowiecze i współczesność.

Odtwarzając ewolucję w czasie setek tysięcy mutacji genetycznych, naukowcy początkowo zidentyfikowali mutacje, których częstotliwość gwałtownie wzrosła w Europie, co wskazuje, że były one korzystne. Te mutacje, które wyewoluowały w wyniku „pozytywnej” selekcji naturalnej, są zlokalizowane głównie w 89 genach wzbogaconych o funkcje związane z wrodzoną odpowiedzią immunologiczną, w tym zwłaszcza OAS geny – odpowiedzialne za działanie przeciwwirusowe – oraz gen odpowiedzialny za układ grup krwi ABO. Co zaskakujące, większość z tych zdarzeń pozytywnej selekcji, które wykazują genetyczną adaptację do patogennego środowiska, rozpoczęła się niedawno, od początku epoki brązu, około 4500 lat temu. Naukowcy wyjaśniają to „przyspieszenie” adaptacji wzrostem populacji ludzkiej w tym okresie i/lub silną presją selekcyjną wywieraną przez patogeny w epoce brązu, prawdopodobnie związaną z rozprzestrzenianiem się poważnych chorób zakaźnych, takich jak dżuma.

Jednocześnie naukowcy przyjrzeli się także odwrotnej sytuacji, czyli mutacjom, których częstotliwość znacznie spadła w ciągu ostatnich dziesięciu tysiącleci. Mutacje te prawdopodobnie podlegają selekcji „negatywnej”, ponieważ zwiększają ryzyko zachorowania. Zauważyli, że po raz kolejny te wydarzenia selekcyjne rozpoczęły się głównie w epoce brązu. Wiele z tych niekorzystnych mutacji było również zlokalizowanych w genach związanych z wrodzoną odpowiedzią immunologiczną, np TYK2, LPB, TLR3 oraz IL23Ri zostały potwierdzone w badaniach eksperymentalnych, że mają szkodliwy wpływ pod względem ryzyka chorób zakaźnych. Wyniki podkreślają wartość przyjęcia podejścia ewolucyjnego w badaniach nad genetyczną podatnością na choroby zakaźne.

Na koniec naukowcy zbadali teorię, że selekcja dokonywana przez patogeny w przeszłości dawała przewagę allelom nadającym odporność na choroby zakaźne, ale z kolei allele te zwiększały obecne ryzyko chorób autoimmunologicznych lub zapalnych. Zbadali kilka tysięcy mutacji, o których wiadomo, że zwiększają podatność po pierwsze na gruźlicę, zapalenie wątroby, HIV lub COVID-19, a po drugie na reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy lub nieswoiste zapalenie jelit. Obserwując ewolucję tych mutacji w czasie, zaobserwowali, że mutacje związane ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń zapalnych – w tym choroby Leśniowskiego-Crohna – stały się częstsze w ciągu ostatnich 10 000 lat, podczas gdy częstość mutacji związanych z ryzykiem rozwoju chorób zakaźnych zmniejszył się. „Wyniki te sugerują, że ryzyko zaburzeń zapalnych wzrosło u Europejczyków od okresu neolitu z powodu pozytywnej selekcji mutacji poprawiających odporność na choroby zakaźne” – wyjaśnia Lluis Quintana-Murci, dyrektor badania i kierownik działu genetyki ewolucyjnej człowieka (Institut Pasteur/CNRS Evolutionary Genomics, Modeling and Health Unit/Université Paris Cité).

Wyniki badań, w których wykorzystano ogromny potencjał paleogenomiki, pokazują, że dobór naturalny celował w geny odporności człowieka w ciągu ostatnich dziesięciu tysiącleci w Europie, zwłaszcza od początku epoki brązu, i przyczynił się do obecnych dysproporcji pod względem ryzyko chorób zakaźnych i zapalnych.

Oprócz wyżej wymienionych instytucji, badania te były wspierane przez Francuską Fundację Badań Medycznych (FRM), Fundację Allianz-Institut de France oraz Fondation de France.