Streszczenie: Naukowcy odkryli, że zwiększony poziom białka PRDM1-S, wywołany dużym spożyciem soli, zaburza regulację odporności i przyczynia się do chorób autoimmunologicznych, takich jak stwardnienie rozsiane (SM).

To odkrycie ujawnia, w jaki sposób czynniki środowiskowe, takie jak dieta, mogą wpływać na mechanizmy genetyczne, prowadząc do dysfunkcji komórek T. Wyniki sugerują, że ukierunkowanie na PRDM1-S może prowadzić do nowych metod leczenia szeregu chorób autoimmunologicznych.

Najważniejsze fakty:

• Zwiększona ekspresja PRDM1-S zaburza regulację odporności, przyczyniając się do rozwoju SM i innych chorób autoimmunologicznych.
• Duże spożycie soli powoduje nadmierną ekspresję PRDM1-S, co prowadzi do dysfunkcji komórek T regulatorowych.
• Naukowcy opracowują leki zmniejszające ekspresję PRDM1-S jako potencjalne uniwersalne leczenie chorób autoimmunologicznych.

Źródło: Yale

Ponad dwie dekady temu zespół badawczy w laboratorium Davida Haflera, naukowca z Yale, który wówczas pracował na Harvardzie, odkrył u ludzi rodzaj komórek T, który tłumi układ odpornościowy; później odkryli, że te tak zwane komórki T regulatorowe, gdy są wadliwe, są przyczyną chorób autoimmunologicznych, w szczególności stwardnienia rozsianego (SM). Przez wiele lat mechanizm stojący za tą dysfunkcją pozostawał jednak niejasny.

W nowym badaniu prowadzonym przez zespół naukowców z Yale’a odkryto, że utrata regulacji odpornościowej jest wywoływana przez wzrost poziomu PRDM1-S, białka zaangażowanego w funkcjonowanie układu odpornościowego, co wywołuje dynamiczną interakcję wielu czynników genetycznych i środowiskowych, w tym wysokie wchłanianie soli.

Wyniki opublikowano w czasopiśmie Medycyna translacyjna naukiujawniają również nowy cel uniwersalnego leczenia ludzkiej choroby autoimmunologicznej.

Badaniami kierowali Tomokazu Sumida, adiunkt w Yale School of Medicine (YSM), oraz Hafler, profesor neurologii im. Williama S. i Lois Stiles Edgerly oraz profesor immunobiologii na Uniwersytecie Yale.

„Te eksperymenty ujawniają kluczowy mechanizm leżący u podstaw utraty regulacji odpornościowej w SM i prawdopodobnie innych chorobach autoimmunologicznych” – powiedział Hafler, który jest również kierownikiem Wydziału Neurologii Uniwersytetu Yale’a.

Dodają także mechanistyczny wgląd w sposób działania Treg [regulatory T cells] „dysfunkcja występuje w ludzkich chorobach autoimmunologicznych”.

Choroby autoimmunologiczne, należące do najczęstszych schorzeń młodych dorosłych, są powodowane przez czynniki genetyczne i środowiskowe, w tym niedobór witaminy D i kwasów tłuszczowych.

W poprzednim badaniu Sumida i Hafler odkryli, że wysoki poziom soli przyczynia się również do rozwoju stwardnienia rozsianego, choroby autoimmunologicznej ośrodkowego układu nerwowego. Dokładniej rzecz biorąc, zaobserwowali, że wysoki poziom soli wywołuje stan zapalny w typie komórek odpornościowych znanych jako komórki T CD4, a także powoduje utratę funkcji komórek T regulacyjnych. Odkryli, że jest to pośredniczone przez kinazę wrażliwą na sól, czyli enzym krytyczny dla sygnalizacji komórkowej, znany jako SGK-1.

W nowym badaniu naukowcy wykorzystali sekwencjonowanie RNA, aby porównać ekspresję genów u pacjentów z SM z ekspresją u osób zdrowych. U pacjentów z SM naukowcy zidentyfikowali nadregulację lub zwiększoną ekspresję genu o nazwie PRDM1-S (czynnik transkrypcyjny specyficzny dla naczelnych), znanego również jako BLIMP-1, który bierze udział w regulacji funkcji odpornościowej.

Ku zaskoczeniu badaczy, PRDM1-S indukował zwiększoną ekspresję enzymu SGK-1 wrażliwego na sól, co prowadziło do zakłócenia komórek T regulatorowych. Co więcej, odkryli podobną nadmierną ekspresję PRDM1-S w innych chorobach autoimmunologicznych, co sugeruje, że może to być wspólna cecha dysfunkcji komórek T regulatorowych.

„Na podstawie tych spostrzeżeń opracowujemy obecnie leki, które mogą oddziaływać na komórki regulatorowe T i zmniejszać ich ekspresję” – powiedział Sumida.

„Rozpoczęliśmy współpracę z innymi naukowcami z Yale, wykorzystując nowatorskie metody obliczeniowe w celu zwiększenia funkcji komórek T regulatorowych, aby opracować nowe podejścia, które sprawdzą się w przypadku ludzkich chorób autoimmunologicznych”.

Badanie zostało przeprowadzone przy udziale Bradleya Bernsteina i Manolisa Kellisa, wieloletnich współpracowników Haflera z Broad Institute na MIT i Harvardzie oraz kilku innych instytucji badawczych.

Inni autorzy z laboratorium Yale’a to neurolog Matthew R. Lincoln oraz asystentki badawcze Alice Yi, Helen Stillwell i Greta Leissa.

O tej wiadomości o badaniach nad stwardnieniem rozsianym

Autor: Bess Connolly
Źródło: Yale
Kontakt: Bess Connolly – Yale
Obraz: Zdjęcie jest autorstwa Neuroscience News

Badania oryginalne: Dostęp zamknięty.
„Autoimmunologiczny obwód transkrypcyjny napędza FOXP3⁺ „dysfunkcja komórek T regulujących” autorstwa Davida Haflera i in. Medycyna translacyjna nauki

Abstrakcyjny

Autoimmunologiczny obwód transkrypcyjny napędza FOXP3⁺ dysfunkcja komórek T regulatorowych

Choroby autoimmunologiczne, jedne z najczęstszych zaburzeń u młodych dorosłych, są pośredniczone przez czynniki genetyczne i środowiskowe. Chociaż CD4⁺FOXP3⁺ komórki T regulatorowe (T_przepisy) odgrywają kluczową rolę w zapobieganiu chorobom autoimmunologicznym, jednak mechanizm molekularny leżący u podstaw ich dysfunkcji jest nieznany.

W tym miejscu przeprowadziliśmy kompleksowe profilowanie transkryptomowe i epigenomowe T_przepisy w chorobie autoimmunologicznej, stwardnieniu rozsianym (SM), w celu zidentyfikowania kluczowych programów transkrypcyjnych regulujących ludzką autoimmunizację.

Odkryliśmy, że wzmożona ekspresja specyficznej dla naczelnych krótkiej izoformy białka palca cynkowego domeny PR 1 (PRDM1-S) indukuje ekspresję kinazy 1 regulowanej przez surowicę i glikokortykoidy (SGK1) niezależnie od ewolucyjnie zachowanej długiej PRDM1co doprowadziło do destabilizacji skrzynki rozdzielczej wideł P3 (FOXP3) i T_rejestracja dysfunkcja. Ta aberracja PRDM1-S/SGK1 Oś ta jest wspólna dla innych chorób autoimmunologicznych.

Ponadto profilowanie krajobrazu chromatyn w T_przepisy u osób chorych na SM wykazano wzbogacone wiązanie czynnika transkrypcyjnego AP-1/czynnika regulującego interferon (IRF) jako kandydatów na regulatory wyższego poziomu PRDM1-S wyrażenie i T_rejestracja dysfunkcja.

Nasze badanie ujawnia mechanistyczny model, w którym ewolucyjne pojawienie się PRDM1-S i epigenetyczne przygotowanie AP-1/IRF może być kluczowym czynnikiem dysfunkcji T_przepisy w chorobach autoimmunologicznych.