Komórki raka płuc są odporne na ferroptozę. ORMDL3 w wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego. Nowe warianty genetyczne w raku tarczycy. Przeczytaj o artykułach na te tematy, które niedawno opublikowano w Czasopismo chemii biologicznej.

Komórki raka płuc są odporne na ferroptozę

Niedrobnokomórkowy rak płuc, czyli NSCLC, jest główną przyczyną zgonów związanych z rakiem. Według World Cancer Research Fund International w 2020 r. zidentyfikowano ponad 2,2 miliona nowych przypadków raka płuc. Dlatego też konieczne są dalsze badania nad postępem raka płuc i opornością na terapię. RNA metylotransferaza 2, czyli NSUN2, katalizuje metylację cytozyny do 5-metylocytozyny m5C, co jest ważną modyfikacją epigenetyczną. Ponadto NSUN2 był wcześniej uwikłany w wiele rodzajów nowotworów, ponieważ promuje stabilność i translację RNA, co może prowadzić do proliferacji komórek nowotworowych. Ferroptoza to forma śmierci komórki, która wykorzystuje wolne żelazo do generowania toksycznych reaktywnych form tlenu wewnątrz komórek i może działać jako mechanizm supresji guza.

W niedawnym artykule opublikowanym w Czasopismo chemii biologicznejYouming Chen i Zuli Jiang z Uniwersytetu w Zhengzhou wraz z zespołem badaczy w Chinach odkryli, że NSUN2 powoduje oporność na ferroptozę w niedrobnokomórkowym raku płuca (NSCLC). Autorzy ocenili ekspresję NSUN2 w ludzkich guzach niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC) i tkankach prawidłowych i wykazali, że poziomy NSUN2 korelują pozytywnie ze stopniem i rozmiarem guza.

Wykorzystując technikę wyciszania genów, autorzy wykazali również, że niedobór NSUN2 zahamował progresję NSCLC w hodowli komórkowej i zwiększył podatność komórek nowotworowych na ferroptozę. Nadmierna ekspresja modyfikacji m5C pośredniczonych przez NSUN2 w komórkach nowotworowych aktywuje czynnik transkrypcyjny NRF2, który reguluje stres oksydacyjny i ferroptozę. Dlatego mutacje NSUN2 prowadzące do nadmiernej ekspresji mogą prowadzić do nowotworów opornych na chemioterapię.

Inhibitory NRF2 są stosowane w leczeniu raka, a badanie to zdefiniowało oś NSUN2–NRF2. Jednak konieczne są dalsze badania w celu zidentyfikowania leków, które wykorzystują tę ścieżkę i mogą uwrażliwiać NSCLC na ferroptozę.

ORMDL3 w wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego

Według badania opublikowanego w czasopiśmie The Lancet, ponad pięć milionów ludzi na świecie cierpi na wrzodziejące zapalenie jelita grubego, czyli UC. UC to przewlekła zapalna choroba jelit, która powoduje stan zapalny w przewodzie pokarmowym. Obecne metody leczenia UC obejmują leki, zabiegi chirurgiczne, leczenie wspomagające i inne. Badania asocjacyjne obejmujące cały genom wskazały na ponad 200 loci ryzyka UC, w tym locus orosomucoid-like protein 3/ORMDL sphingolipid biosynthesis regulator 3, czyli ORMDL3. ORMDL3 reguluje biosyntezę sfingolipidów i jest kluczowy dla sygnalizacji komórkowej i reakcji na stres.

W niedawnym artykule opublikowanym w Czasopismo chemii biologicznejJyotsna Sharma i współpracownicy z Central Drug Research Institute w Indiach zbadali rolę ORMDL3 w patogenezie UC. Zaobserwowali, że subpopulacja próbek biopsji jelita grubego pacjentów z ciężkim UC wykazała zwiększoną ekspresję ORMDL3 i prozapalnej cytokiny, IL-1b, w porównaniu do pacjentów z łagodnym UC. Badanie wykazało również, że ORMDL3, który lokalizuje się głównie w ER, można znaleźć w błonach związanych z mitochondriami podczas stanów zapalnych. W tych kontaktach błonowych autorzy wykazali, że ORMDL3 napędza stan zapalny poprzez aktywację inflamasomu NLRP3. Obniżenie poziomu ORMDL3 przy użyciu krótkiego RNA typu hairpin zmniejszyło stan zapalny i nasilenie choroby w mysim modelu UC. Zrozumienie funkcji i dynamiki ORMDL3 w UC może wskazać nowe obszary badań, które mogą prowadzić do lepszych terapii UC.

Nowe warianty genetyczne w raku tarczycy

Rodzinny nierdzeniowy rak tarczycy, lub FNMTC, stanowi od 5% do 15% przypadków nierdzeniowego raka tarczycy. Pacjenci z FNMTC często zgłaszają się z łagodnymi zmianami, ale brodawkowaty rak tarczycy, lub PTC, jest najczęściej obserwowanym podtypem. Podstawa genetyczna syndromicznego FNMTC, który dotyka krewnych pierwszego stopnia, jest dobrze zdefiniowana; jednak naukowcy nie rozumieją dobrze niesyndromowego FNMTC. Chociaż zgłaszanych jest wiele wariantów linii zarodkowej dla FNMTC, naukowcy nie znaleźli genetycznej przyczyny niesyndromowego FNMTC.

W artykule opublikowanym w Czasopismo chemii biologicznejCarolina Pires z Portugalskiego Instytutu Onkologii i zespół badaczy z Portugalii zidentyfikowali CHEK2, gen supresorowy nowotworu, który jest nadmiernie ekspresjonowany w komórkach FNMTC pacjentów. Autorzy zsekwencjonowali 94 geny związane z predyspozycją do raka w dwóch niespokrewnionych rodzinach FNMTC i znaleźli dwa nowe warianty linii zarodkowej w CHEK2. Badanie kinazy na dwóch wariantach wykazało, że oba warianty białka CHK2 miały niższą aktywność enzymatyczną w porównaniu z białkiem typu dzikiego. Ponadto autorzy przeprowadzili symulacje dynamiki molekularnej i dichroizmu kołowego i nie znaleźli żadnych wyraźnych zmian strukturalnych w wariantach białka CHK2. Jednak analiza immunohistochemiczna wykazała, że ​​mutacje CHEK2 powodują nadmierną ekspresję białka CHK2 w nowotworach pacjentów.

Wyniki te dostarczają wstępnego zrozumienia patogenezy choroby, ale wymagają dalszych badań na dodatkowych pacjentach. Jednocześnie badanie inhibitorów mutant CHK2 może być również cenne w leczeniu FNMTC.