Warianty genetyczne specyficznego małego jądrowego RNA (snRNA), rodziny niekodujących RNA, które odgrywają kluczową rolę w spliceosomie, odpowiadają za prawie jeden na dwadzieścia przypadków zaburzeń neurorozwojowych. Według badania wczesnego dostępu opublikowane w Natura, te warianty w U4 snRNA RNU4-2 odpowiadają za około 0,4% osób z zaburzeniami neurorozwojowymi.

Badania te są ważne, ponieważ około 60% osób z zaburzeniami neurorozwojowymi nie zostaje zdiagnozowanych nawet po przejściu dokładnych badań genetycznych, skupiających się głównie na genach kodujących białka. Obecnie zdecydowana większość wariantów powodujących choroby występuje w około 1,5% genomu odpowiedzialnego za produkcję białek. Natomiast genom niekodujący, który stanowi pozostałe 98,5%, został zbadany w minimalnym stopniu, szczególnie w regionach oddalonych od genów kodujących białka. Niekodujące RNA, stanowiące 37,4% przetworzonych sekwencji RNA egzonowego u ludzi, odgrywają kluczową rolę jako regulatory procesów biologicznych w różnych komórkach i tkankach.

Nie jest to pierwszy raz, kiedy wykazano, że snRNA odgrywają rolę w zaburzeniach u ludzi. Dwa z nich to składniki snRNA mniejszego spliceosomu: warianty RNU12 powodują autosomalną recesywną ataksję móżdżkową o wczesnym początku, a warianty RNU4ATAC powodują autosomalną recesywną wielonarządową chorobę wrodzoną znaną jako zespół Taybiego-Lindera, Lowry’ego-Wooda lub Roifmana, która charakteryzuje się małogłowiem, zahamowaniem wzrostu i opóźnieniem rozwoju. Dzięki zintegrowaniu RNU4-2 i innych snRNA ze standardowymi protokołami klinicznymi, wielu pacjentów cierpiących na zaburzenia neurorozwojowe zostanie oszczędzonych przed trudnymi procedurami diagnostycznymi. Ponadto wykrycie genu wywołującego chorobę przyspieszy badania nad potencjalnymi metodami leczenia tych pacjentów.

Ta międzynarodowa współpraca na dużą skalę została zapoczątkowana w laboratorium Nicoli (Nicky) Whiffin, doktora, adiunkta i lidera grupy w Wellcome Centre for Human Genetics i Big Data Institute. Whiffin jest również naukowcem wizytującym w Broad Institute of MIT i Harvard.

Warianty de novo w RNU4-2 powodują zespół neurorozwojowy

Yuyang Chen, doktorant na Uniwersytecie Oksfordzkim, i jego współpracownicy wykorzystali grupę 8841 osób z zaburzeniami neurorozwojowymi o nieznanym pochodzeniu genetycznym w projekcie Genomics England 100 000 genomes (GEL), aby odkryć powiązane warianty genetyczne. Ta metoda skupiła się na kluczowym obszarze 18 par zasad (bp) centralnym dla RNU4-2, który jest powiązany ze znacznym fenotypem neurorozwojowym. W porównaniu ze wszystkimi innymi probantami z zaburzeniami neurorozwojowymi w GEL, osoby z wariantem częściej mają globalne opóźnienie rozwojowe, małogłowie, rozwój motoryki dużej, hipotonię, niski wzrost, ślinienie się i brak mowy.

Ten wariant został po raz pierwszy zidentyfikowany jako występujący de novo u 38 probantów zrekrutowanych do sekwencjonowania genomu wraz z ich niechorującymi rodzicami. Rozszerzając wyszukiwanie o probantów w pełnej kohorcie GEL, którzy nie mieli danych dla obojga rodziców, naukowcy znaleźli osiem kolejnych osób z wariantem n.64_65insT. Wykrywalne dziedziczenie we wszystkich ośmiu przypadkach jest zgodne z wariantem powstającym de novo; wariant nie został wykryty w przypadkach, w których dostępna była tylko jedna próbka rodzica. Spośród 8841 probantów w GEL z niezdiagnozowanymi zaburzeniami neurorozwojowymi, 0,52% ma ten wariant; wszyscy 46 nosicieli ma niezidentyfikowane zaburzenie neurorozwojowe (takie jak niepełnosprawność intelektualna, zaburzenia ze spektrum autyzmu lub globalne opóźnienie rozwoju). U żadnego z 3408 probantów z wcześniej zdiagnozowanymi zaburzeniami rozwojowymi układu nerwowego, u 21 817 probantów z fenotypami innymi niż zaburzenia rozwojowe układu nerwowego ani u 33 122 osób nieobciążonych tymi zaburzeniami nie stwierdzono wariantu n.64_65insT.

Różnice te dotyczą krytycznych części strukturalnych kompleksu U4/U6, które pomagają rozpocząć spliceosom i są potrzebne do otrzymania miejsca splicingu 5′. Naukowcy wykazują, że RNU4-2 wykazuje znacząco podwyższony poziom ekspresji w rozwijającym się mózgu ludzkim, w przeciwieństwie do RNU4-1 i innych homologów U4. Wykorzystując sekwencjonowanie RNA, naukowcy wykazują systematyczne zaburzenie wykorzystania miejsca splicingu 5′ u osób z wariantami RNU4-2. To zaburzenie jest zgodne z ustaloną funkcją tego regionu w aktywowaniu spliceosomu.

Badanie to podkreśla znaczenie genów niekodujących w rzadkich zaburzeniach i umożliwi diagnozę wielu osobom na świecie cierpiącym na zaburzenia neurorozwojowe.