Streszczenie: Wspólna sygnatura genetyczna została powiązana ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń związanych z używaniem substancji, od uzależnienia od palenia tytoniu po uzależnienie od narkotyków. Odkrycia mogą utorować drogę do opracowania nowych terapii zaburzeń związanych z używaniem substancji i mogą pomóc w diagnozowaniu osób zagrożonych zaburzeniami związanymi z używaniem wielu substancji.

Źródło: WUSTL

Nowe badanie sugeruje, że wspólna sygnatura genetyczna może zwiększać ryzyko rozwoju zaburzeń związanych z używaniem substancji, niezależnie od tego, czy uzależnienie dotyczy alkoholu, tytoniu, konopi indyjskich czy opioidów.

Badania, prowadzone przez Washington University School of Medicine w St. Louis, mogą ostatecznie doprowadzić do uniwersalnych terapii leczenia wielu zaburzeń związanych z używaniem substancji i potencjalnie pomóc osobom, u których zdiagnozowano więcej niż jedną.

Opublikowano 22 marca w czasopiśmie Natura Zdrowia Psychicznego, wyniki badania pochodzą z analizy danych genomowych ponad 1,1 miliona osób pochodzenia głównie europejskiego i mniejszej populacji osób pochodzenia afrykańskiego.

Zaburzenia związane z używaniem substancji dramatycznie wzrosły w ostatnich latach, wraz ze wzrostem liczby zgonów spowodowanych przedawkowaniem oraz rosnącymi kosztami społecznymi, emocjonalnymi i finansowymi dla rodzin i społeczności.

Według National Survey on Drug Use and Health ponad 46 milionów osób w wieku powyżej 12 lat w USA miało co najmniej jedno zaburzenie związane z używaniem substancji w 2021 roku. Najcięższe przypadki zaburzeń związanych z używaniem substancji zazwyczaj obejmują używanie więcej niż jednej substancji. Jednak większość leków jest ukierunkowana na stosowanie określonej substancji, takiej jak tytoń lub opioidy, a nie na szerokie leczenie uzależnień.

„Istnieje ogromne zapotrzebowanie na terapie ukierunkowane ogólnie na uzależnienie, biorąc pod uwagę wzorce używania wielu substancji, używanie substancji przez całe życie i nasilenie obserwowane w klinice” – powiedział główny autor, dr Alexander Hatoum, adiunkt ds. psychologii i nauk o mózgu na Washington University.

„Nasze badanie otwiera drzwi do identyfikacji leków, które można wykorzystać do leczenia uzależnień w szerokim zakresie, co może być szczególnie przydatne w leczeniu cięższych postaci, w tym uzależnienia od wielu substancji”.

Badanie prowadzone przez Hatoum i współautorów-starszych autorów Arpana Agrawal, Ph.D., profesor psychiatrii w Washington University School of Medicine; dr Ryan Bogdan, profesor psychologii i nauk o mózgu na Uniwersytecie Waszyngtońskim; dr Howard J. Edenberg z Indiana University School of Medicine; i Joel Gelernter, MD, z Yale School of Medicine – obejmował ponad 150 badaczy z instytucji na całym świecie.

„Badanie to stanowi duży postęp w zrozumieniu, w jaki sposób czynniki genetyczne predysponują ludzi do zaburzeń związanych z używaniem substancji” – powiedział Agrawal.

„Chociaż od jakiegoś czasu wiedzieliśmy, że wiele czynników genetycznych jest wspólnych dla różnych zaburzeń związanych z używaniem substancji, nasze badanie zidentyfikowało niektóre z przyczyniających się genów, zapewniając możliwości przyszłych odkryć biologicznych i terapeutycznych dla osób z wieloma uzależnieniami”.

Sygnatura genetyczna związana z zaburzeniami związanymi z używaniem substancji obejmuje zmiany w wielu genach i jest powiązana z regulacją sygnalizacji dopaminy. Dopamina jest kluczową cząsteczką sygnalizacyjną w systemie nagrody w mózgu.

Badania wykazały, że wielokrotne narażenie na substancje uzależniające może spowodować, że szlak dopaminy w mózgu dostosuje się do działania tych substancji, co wymaga większej dawki substancji, aby otrzymać taką samą nagrodę.

Poprzednie badania sugerowały sygnalizację dopaminy w uzależnieniu, ale większość takich badań skupiała się na jednej substancji. Co więcej, regulacja rozwoju dopaminy i neuronów na podstawie nowo odkrytej sygnatury genetycznej może pomóc zawęzić określone formy komunikacji neuronalnej, na które wpływają zaburzenia związane z używaniem substancji.

„Za każdym razem, gdy patrzymy na uzależnienie, myślimy, że w grę wchodzi dopamina” – powiedział Hatoum. „Ale tutaj możemy implikować bardziej specyficzne mechanizmy, za pomocą których mózg reguluje reakcję na dopaminę w różnych substancjach, i ostatecznie znaleźć procesy, które mogą odwrócić nieprzystosowaną regulację, która prowadzi do uzależnienia”.

W ramach badania naukowcy sporządzili listę zatwierdzonych i eksperymentalnych leków farmaceutycznych, które mogą zostać ponownie wykorzystane w leczeniu zaburzeń związanych z używaniem substancji, ponieważ leki mogą być ukierunkowane na skutki nowo odkrytej sygnatury genetycznej związanej z uzależnieniem. Lista obejmuje ponad 100 leków do zbadania w przyszłych badaniach klinicznych, w tym te, które mogą wpływać na regulację sygnalizacji dopaminy.

Na ryzyko rozwoju zaburzeń związanych z używaniem substancji wpływa złożona zależność genetyki i środowiska. Badacze szukali zmian w genomie, które były ściśle związane z takimi zaburzeniami u wielu osób w dużych próbach, w tym 1 025 550 osób pochodzenia europejskiego i 92 630 osób pochodzenia afrykańskiego. Ten rodzaj badania asocjacyjnego całego genomu może zidentyfikować kluczowe zmiany genetyczne, które są związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia jednego lub wielu zaburzeń.

Hatoum i jego zespół odkryli, że zmienność genetyczna leżąca u podstaw uzależnienia obejmuje 19 pojedynczych liter w kodzie DNA, które były istotnie związane z ogólnym ryzykiem uzależnienia, co może pomóc w opracowaniu uniwersalnych terapii wielu uzależnień.

Zawiera również 47 wariantów genetycznych powiązanych z określonymi zaburzeniami związanymi z substancjami – dziewięć dla alkoholu, 32 dla tytoniu, pięć dla konopi indyjskich i jeden dla opioidów. Takie informacje mogą wskazywać na nowe metody leczenia uzależnienia od poszczególnych substancji. Jednak jest prawdopodobne, że o wiele więcej różnic genetycznych jest faktycznie zaangażowanych w kształtowanie genetycznej odpowiedzialności danej osoby za jedno lub więcej uzależnień.

Oddzielnie analiza genomowa osób pochodzenia afrykańskiego wykazała tylko jedną zmianę genetyczną związaną z ogólnym ryzykiem uzależnienia i jedną specyficzną dla substancji zmianę ryzyka zaburzeń związanych z używaniem alkoholu. Mniejszy rozmiar próby może być jednym z powodów bardziej ograniczonych wyników w tej populacji.

Hatoum podkreślił potrzebę gromadzenia danych na temat zaburzeń związanych z używaniem substancji w jeszcze większych i bardziej zróżnicowanych populacjach przodków, aby rozeznać, czy te powiązania są uniwersalne, czy różnią się w zależności od przodków.

Sygnatura genetyczna związana ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń związanych z używaniem wielu substancji była również powiązana ze zwiększonym prawdopodobieństwem wystąpienia innych problemów zdrowotnych, w tym choroby afektywnej dwubiegunowej, zachowań samobójczych, chorób układu oddechowego, chorób serca i przewlekłego bólu.

Aby służyć jako grupa kontrolna pod kątem narażenia na substancje uzależniające, dane genetyczne od ponad 4500 9- i 10-letnich dzieci pochodzenia europejskiego, które uczestniczą w krajowym badaniu rozwoju poznawczego mózgu młodzieży – które przypuszczalnie nie używały jeszcze substancji uzależniających – zostały przeanalizowane.

Naukowcy odkryli, że dzieci z genetyczną sygnaturą uzależnienia częściej były spokrewnione z kimś, kto ma zaburzenia związane z używaniem substancji. Dzieci były również bardziej skłonne do wykazywania impulsywnych cech osobowości i zaburzonych wzorców snu, co podkreśla możliwą rolę tych genów we wczesnych zachowaniach życiowych, nawet przed użyciem substancji.

„To badanie może ostatecznie zmienić naszą konceptualizację zaburzeń uzależnieniowych, umożliwiając nowe ścieżki badań, które odkryją skuteczniejsze terapie uzależnień” – powiedział Hatoum.

O tych wiadomościach z badań genetycznych

Autor: Biuro prasowe
Źródło: WUSTL
Kontakt: Biuro Prasowe – WUSTL
Obraz: Obraz jest w domenie publicznej

Orginalne badania: Dostęp zamknięty.
„Wieloczynnikowa metaanaliza asocjacyjna obejmująca cały genom ponad 1 miliona osób identyfikuje loci leżące u podstaw wielu zaburzeń związanych z używaniem substancji” autorstwa Alexandra Hatouma i in. Natura Zdrowie psychiczne

Abstrakcyjny

Wielowymiarowa metaanaliza asocjacyjna obejmująca cały genom ponad 1 miliona osób identyfikuje loci leżące u podstaw wielu zaburzeń związanych z używaniem substancji

Genetyczną odpowiedzialność za zaburzenia związane z używaniem substancji można podzielić na loci, które nadają ogólne lub specyficzne ryzyko uzależnienia.

Zgłaszamy wielowymiarową metaanalizę asocjacyjną obejmującą cały genom, która dezagreguje loci ogólne i specyficzne dla substancji z opublikowanych statystyk podsumowujących problemowe spożywanie alkoholu, problemowe używanie tytoniu, zaburzenia związane z używaniem konopi indyjskich i zaburzenia związane z używaniem opioidów w próbie 1 025 550 osób pochodzenia europejskiego i 92 630 osoby pochodzenia afrykańskiego.

Dziewiętnaście niezależnych polimorfizmów pojedynczych nukleotydów miało znaczenie dla całego genomu (P < 5 × 10^–8) dla ogólnego czynnika ryzyka uzależnienia (addiction-rf), który wykazywał wysoką poligeniczność. Poprzez przodków, PDE4Bbył znaczący (między innymi genami), co sugeruje regulację dopaminy jako podatności na działanie substancji krzyżowych.

Wielogenowa ocena ryzyka uzależnień była związana z zaburzeniami związanymi z używaniem substancji, psychopatologiami, warunkami somatycznymi i środowiskami związanymi z początkiem uzależnień. Loci specyficzne dla substancji (9 dla alkoholu, 32 dla tytoniu, 5 dla konopi indyjskich i 1 dla opioidów) obejmowały geny metaboliczne i receptorowe.

Odkrycia te dostarczają wglądu w genetyczne loci ryzyka dla zaburzeń związanych z używaniem substancji, które można wykorzystać jako cele leczenia.