Naukowcy ze Szpitala dla Chorych Dzieci (SickKids) odkryli, że stan zapalny w makrofagach może być częściowo odpowiedzialny za poważne objawy w grupie rzadkich chorób genetycznych zwanych lizosomalnymi chorobami spichrzeniowymi (LSD).

LSD dotyka około jednego na 7700 żywych urodzeń na świecie. Dzieci z tą chorobą zazwyczaj pojawiają się w młodym wieku z postępującą neurodegeneracją. Wiele dzieci z LSD umiera przedwcześnie, a obecne metody leczenia koncentrują się na leczeniu objawowym.

Rola makrofagów w układzie odpornościowym i LSD nie była dobrze znana, ale nowe badania opublikowane w Biologia komórki natury w artykule zatytułowanym „Wykrywanie ciśnienia w lizosomach umożliwia kontrolę odpowiedzi TFEB u makrofagów”.

„Polimery są endocytowane i hydrolizowane przez enzymy lizosomalne w celu wytworzenia transportowalnych substancji rozpuszczonych” – napisali badacze. „Podczas gdy transport różnych organicznych substancji rozpuszczonych przez błonę plazmatyczną jest dobrze zbadany, ich konieczny ciągły odpływ z płynu endocytarnego do cytozolu jest słabo doceniany w porównaniu. Komórki mieloidalne, które wykorzystują wyspecjalizowane typy endocytozy, to znaczy fagocytozę i makropinocytozę, są w dużym stopniu zależne od takich szlaków transportu, aby zapobiec narastaniu ciśnienia hydrostatycznego, które w przeciwnym razie równoważy dynamikę lizosomów, w tym pęcherzykowanie, tabulację i podział. Odkryliśmy, że bez przechodzenia przez pęknięcie lizosomy poddane temu ciśnieniu z powodu defektów w odpływie substancji rozpuszczonych, nie są w stanie zatrzymać luminalnego Na+, który załamuje swój gradient z cytozolem”.

Badanie, którym kierowali dr Spencer Freeman, naukowiec z programu biologii komórki, dr Ruiqi Cai, starsza adiunktka i pierwsza autorka badania, a także dr Ori Scott, klinicysta przejściowy w programie biologii komórki i lekarz w oddziale immunologii i alergologii, wykazało, że stan zapalny makrofagów może przyczyniać się do objawów LSD.

Naukowcy odkryli, jak LSD wpływa na układ odpornościowy i jak zmniejszenie stanu zapalnego może potencjalnie łagodzić lub zapobiegać objawom u dzieci zatrutych LSD.

W makrofagach LSD spuchnięte lizosomy próbują uniknąć pęknięcia i rozlania swojej zawartości, co spowodowałoby śmierć komórki. Aby to zrobić, lizosomy otwierają kanał, który usuwa sód z lizosomów, a następnie wodę, aby utrzymać je mniejszymi. Tworzy to komunikat: lizosom i komórka są zestresowane.

Stresowane makrofagi wysyłają następnie sygnał „SOS”, uwalniając substancję zwaną MCP-1 (białko chemotaktyczne monocytów 1), która wzywa inne makrofagi na pomoc. W rezultacie do tkanki przedostaje się o wiele więcej makrofagów. Kiedy w tkance znajduje się zbyt wiele makrofagów i wszystkie wydzielają MCP-1, może to powodować stan zapalny i uszkodzenie tkanki.

Ich odkrycia sugerują, że blokowanie kanału sodowego lub receptora MCP-1 w makrofagach może zmniejszyć stan zapalny i uszkodzenia tkanek w LSD. Istnieją już leki, które celują w te cząsteczki. Naukowcy planują przetestować te leki w modelach przedklinicznych i mają nadzieję przełożyć wyniki na badania kliniczne dla pacjentów z LSD.

Nadal badają, w jaki sposób lizosom reguluje funkcję makrofagów i stan zapalny w LSD i innych schorzeniach, w tym chorobach neurodegeneracyjnych. „Mamy nadzieję, że dzięki zrozumieniu mechanizmów molekularnych dysfunkcji lizosomów i stanu zapalnego będziemy mogli zidentyfikować nowe cele dla rozwoju leków i poprawić jakość życia pacjentów z LSD i innymi powiązanymi schorzeniami, takimi jak choroba Parkinsona” – podsumowali naukowcy.