Naukowcom przyznano nowe fundusze na opracowanie terapii przeciwko postaci białaczki dziecięcej, która generalnie ma złe rokowania. Zespół kierowany przez dr Johna H. Bushwellera z University of Virginia School of Medicine kieruje pracami mającymi na celu stworzenie nowych opcji terapeutycznych dla ostrej białaczki szpikowej ukierunkowanych na białko fuzyjne obejmujące białko MLL połączone z innymi białkami. Białka fuzyjne zmieniają normalną aktywność komórki, prowadząc do rozwoju białaczek.

Białko fuzyjne MLL jest jednym z podzbiorów translokacji chromosomalnych, które obejmują ten gen MLL. Rezultatem jest nieprawidłowe białko zawierające część białka MLL przyłączoną do innych białek. Białka fuzyjne MLL, najczęstsza postać obserwowana u niemowląt, były badane przez laboratorium Bushwellera od kilku lat.

„Wyraźnie nadal istnieje potrzeba lepszych opcji leczenia tych pacjentów z białaczką” – powiedział Bushweller, który odkrył, w jaki sposób białko fuzyjne MLL opiera się na odczytywaniu wzorców metylacji DNA na komórkach nowotworowych, aby wywołać białaczkę.

Komórki wykorzystują metylację DNA do regulacji ekspresji określonego genu. Zazwyczaj metylacja DNA jest zwykle związana z wyłączeniem genu, a forma niemetylowana jest związana z włączeniem genu.

W 2010 roku Bushweller odkrył strukturę domeny w białku fuzyjnym MLL, która wiąże się z komórkami nowotworowymi, aby utrzymać włączony gen MLL. „Domena jest niezbędna, aby te fuzje napędzały chorobę” – mówi. „Wyczuwa miejsca w DNA, które nie są metylowane – CpG nie są metylowane w DNA i wiąże się z tym miejscem, aby je utrzymać”.

Jego zespół dowiedział się, że wprowadzenie mutacji punktowej w tej domenie zakłóca wiązanie DNA i całkowicie zabija zdolność fuzji do kierowania chorobą. To odkrycie potwierdziło, że domena fuzyjna MLL jest celem. „Jeśli uda nam się stworzyć małą cząsteczkę, która wiąże się z tą domeną, powinna być skuteczna” – powiedział. Teoria ta jest podstawą nowego grantu w wysokości 250 000 dolarów z Funduszu Badań nad Rakiem Dzieci, przeznaczonego na opracowanie inhibitorów. Bushweller i jego zespół odkryli w swoich modelach laboratoryjnych, że zablokowanie zdolności tych nieprawidłowych białek do wiązania się z DNA całkowicie zapobiegło powodowaniu białaczki. Stworzyli już jeden zestaw związków o umiarkowanej sile działania przeciwko domenie fuzyjnej MLL na komórkach, ale następnym krokiem jest stworzenie silniejszych związków, które będą w stanie lepiej przedostać się do komórek nowotworowych.

„Innowacyjność tego podejścia wynika z faktu, że nie ma żadnych silnych małych cząsteczek, które modulowałyby odczyty metylacji DNA, które zmieniałyby aktywność białka poprzez zmianę metylacji” – wyjaśnił Bushweller. Chociaż w klinice stosowane są leki, które są włączane do DNA i mogą hamować metylację DNA, według Bushwellera są one „tępym narzędziem”. „Myślę, że jest to bardziej precyzyjne, ponieważ celujemy w jedno białko, o którym wiemy, że jest kierowcą. Nie skupiamy się na każdym zdarzeniu metylacji w komórce.

Białko fuzyjne MLL jest tylko jednym z rodziny białek, które mają tę domenę i wydaje się, że jest również zaangażowane w inne nowotwory. Chociaż zespół myśli teraz wąsko w kategoriach białaczek w przyszłości, może mieć wiele zastosowań w raku.

„Wiadomo, że metylacja DNA odgrywa ważną rolę w raku, ale tak naprawdę nie mamy jeszcze narzędzi do manipulowania tym, kierując się na domeny, które to czytają” – dodał Bushweller. „Jesteśmy podekscytowani, że spróbujemy zobaczyć, dokąd to może doprowadzić.