Inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego są ważnymi lekami, które wzmacniają odpowiedź układu odpornościowego na różne nowotwory, ale komórki nowotworowe niektórych pacjentów nie mają wpływu na leki lub rozwijają oporność podczas leczenia.

Naukowcy kierowani przez zespół z Massachusetts General Hospital (MGH), członka założyciela Mass General Brigham oraz Broad Institute z MIT i Harvardu niedawno zidentyfikowali gen unikania odporności, który jest włączony w niektórych z tych komórek i odkryli, że wyciszenie gen zwiększał podatność komórek na immunoterapię.

Gen koduje białko zwane kinazą wiążącą zbiornik 1 (TBK1), wielofunkcyjny enzym o ustalonej roli w koordynowaniu wrodzonych odpowiedzi immunologicznych na wirusy i inne inwazyjne patogeny.

W badaniu opublikowanym w Natura kierowany przez starszych autorów dr Russella W. Jenkinsa, badacza w Centrum Badań nad Rakiem w MGH i adiunkta medycyny w Harvard Medical School oraz członka stowarzyszonego Broad Institute, oraz dr Roberta T. Manguso, również badacz w Centrum Badań nad Rakiem w MGH, adiunkt medycyny w Harvard Medical School i członek stowarzyszony Broad Institute, odkrył, że usunięcie TBK1 gen uwrażliwia guzy na atak immunologiczny.

Również w mysich modelach raka leczenie farmakologicznym inhibitorem, który blokuje aktywność białka TBK1, przezwyciężyło oporność guzów na immunoterapię, nie powodując utraty wagi ani innych objawów ogólnoustrojowej toksyczności. Strategia ta sprawdziła się również w nowatorskich modelach nowotworów opartych na pacjentach, w tym tak zwanych sferoidach organotypowych guza pochodzących od pacjenta lub PDOTS, które są „żywymi biopsjami” zawierającymi własne komórki nowotworowe i komórki odpornościowe pacjenta.

Mechanicznie zespół odkrył, że blokowanie TBK1 zwiększa odpowiedź na immunoterapię poprzez uwrażliwienie komórek nowotworowych na działanie cząsteczek immunologicznych, w tym czynnika martwicy nowotworów i interferonu.

„To sprzeczne z intuicją, że utrata TBK1 wzmocniłaby immunoterapię, ponieważ ogólnie uważa się, że to białko sprzyja stanom zapalnym. Wyłączenie go powinno sprawić, że guz będzie mniej wrażliwy na leczenie, a nie więcej” – mówi Manguso, który również współprowadzi projekt Tumor Immunotherapy Discovery Engine w Szeroki. „Odkryliśmy jednak, że wyłączenie TBK1 przeprogramowuje odpowiedź komórek nowotworowych na sygnały immunologiczne zwane cytokinami, powodując ich śmierć. Ten ostatni efekt okazuje się w tym kontekście krytyczny”.

„Nasze wyniki pokazują, że celowanie w TBK1 jest nową i skuteczną strategią przezwyciężania oporności na immunoterapię raka” – mówi Jenkins. „Nasza praca zapewnia również ramy do oceny innych potencjalnych celów unikania odporności w wielu systemach modelowych przy użyciu kombinacji narzędzi genetycznych i farmakologicznych”.

Odniesienie: Sun Y, Or-Yam R, Anderson S i in. Celowanie w TBK1 w celu przezwyciężenia oporności na immunoterapię raka. Natura. 2023. doi: 10.1038/s41586-023-05704-6

Ten artykuł został ponownie opublikowany z następujących materiałów. Uwaga: materiał mógł zostać zredagowany pod względem długości i treści. Aby uzyskać więcej informacji, skontaktuj się z cytowanym źródłem.