Zespół z UNIGE i Beihang University ujawnia, że ​​gen FOXI3 odpowiedzialny za rozwój ucha jest zaangażowany w zespół Goldenhara.

Aby określić rolę FOXI3, naukowcy przeanalizowali profile genetyczne ponad 670 pacjentów. © AdobeStock

Zespół Goldenhara to rzadka choroba wrodzona, wpływająca na wczesny rozwój płodu. Zespół ten obejmuje wady rozwojowe o różnym nasileniu, obejmujące różne części twarzy. Jego przyczyny i sposoby przenoszenia są nadal słabo poznane. Międzynarodowa współpraca prowadzona przez Uniwersytet Genewski (UNIGE) i Uniwersytet Beihang w Chinach odkryła, że ​​patogenne warianty genu FOXI3 – odpowiedzialnego za rozwój ucha – powodują jedną z form tego zaburzenia rozwojowego. Naukowcom udało się również zidentyfikować sposoby przenoszenia choroby, gdy zaangażowany jest ten konkretny gen. Wyniki te można znaleźć m.in Komunikacja natury.

Po raz pierwszy opisany w 1952 roku na Uniwersytecie Genewskim (UNIGE) przez okulistę Maurice’a Goldenhara (1924-2001), zespół Goldenhara lub dysplazja oczno-uszno-kręgowa jest rzadkim zaburzeniem wrodzonym z asymetrią twarzy, wadami rozwojowymi układu słuchowego i ocznego oraz anomalie kręgosłupa, czasami związane z upośledzeniem umysłowym. Różni się znacznie pod względem ekspresji i nasilenia w zależności od osoby i uważa się, że dotyka około jednego na 3500 do 5600 urodzeń.

Zespół ten jest spowodowany mutacjami, które pojawiają się podczas rozwoju płodu. Czy te mutacje występują spontanicznie, czy też istnieje dziedziczna postać choroby? Sposób przenoszenia i zaangażowane mechanizmy molekularne są nadal słabo poznane. Niedawny międzynarodowy wysiłek badawczy, prowadzony przez wspólny zespół z UNIGE i Uniwersytetu Beihang w Chinach, dostarcza nowych elementów do zrozumienia choroby. Naukowcy zidentyfikowali gen – FOXI3 – którego patogenne warianty są zaangażowane w jedną z postaci choroby.

Gen budujący ucho

„FOXI3 jest krytycznie zaangażowany w rozwój ucha. Jest to gen architekta: wytwarza białko, które działa jako czynnik transkrypcyjny. Innymi słowy, kontroluje ekspresję innych genów, aby rozpocząć budowę ucha” – wyjaśnia Stylianos Antonarakis, emerytowany profesor na Wydziale Lekarskim UNIGE i współostatni autor badania, które zostało sfinansowane przez ChildCare Foundation w Genewie .

Aby określić rolę FOXI3, naukowcy wykorzystali profile genetyczne wysoce spokrewnionej rodziny pakistańskiej zaangażowanej w większy projekt badawczy dotyczący rzadkich chorób. W tej rodzinie syndrom ma dwóch braci, ale nie ich rodzice ani pozostała czwórka rodzeństwa. Obaj pacjenci mają patogenne mutacje w obu kopiach genu FOXI3, podczas gdy kilku innych członków tej rodziny, którzy nie mają zespołu Goldenhara, ma mutację tylko w jednej kopii genu.

„Ta pierwsza analiza pozwoliła nam potwierdzić, że patogenne mutacje w obu kopiach genu FOXI3, z których każda została odziedziczona po rodzicu, są niezbędne do rozwoju choroby”, wyjaśnia Stylianos Antonarakis. Nazywa się to dziedziczeniem autosomalnym recesywnym.

Odpowiedzialny za jedną postać choroby

Aby dowiedzieć się, czy patogenne warianty FOXI3 i ich autosomalne recesywne dziedziczenie są systematycznie zaangażowane, naukowcy przeanalizowali również profile genetyczne 670 niespokrewnionych pacjentów w Europie i Chinach. „U dwudziestu jeden pacjentów zidentyfikowano osiemnaście patogennych wariantów genu FOXI3. FOXI3 jest zatem tylko jednym z genów, które mogą powodować tę chorobę, dokładnie tą specyficzną postacią obserwowaną u naszych pakistańskich pacjentów” – wyjaśnia Ke Mao, badacz z Uniwersytetu w Beihang i współautor pierwszego badania wraz z Christelle Borel, starszy pracownik naukowy w Wydziału Medycyny Genetycznej i Rozwoju na Wydziale Lekarskim UNIGE oraz Muhammad Ansar, starszy asystent ds. badań i nauczania na tym samym wydziale oraz kierownik grupy badawczej „Genetyka oka” w szpitalu okulistycznym Jules-Gonin.

Kolejnym odkryciem, które zaskoczyło badaczy, było to, że w wielu innych przypadkach sposób dziedziczenia jest pozornie autosomalny dominujący. W takim przypadku tylko jedna z dwóch kopii genu musi być nosicielem mutacji, aby wystąpiła choroba. Uważnie badając genom wokół genu FOXI3, naukowcy rozwiązali tę zagadkę. Istnieje funkcjonalny i częsty, ale specyficzny wariant jednej kopii genu FOXI3, który w połączeniu z poważną mutacją w drugiej kopii genu FOXI3 również powoduje to zaburzenie.

„Stworzyliśmy również modele myszy z mutacjami w genie FOXI3, aby zweryfikować wyniki uzyskane w rodzinach ludzkich. Te myszy wykazywały deformacje twarzy odpowiadające cechom ludzkim” – dodaje profesor Yong-Biao Zhang z Uniwersytetu Beihang, współautor badania. Wyniki te dostarczają kluczowych elementów dla zrozumienia tego zespołu i częściowo wyjaśniają rozległą heterogeniczność choroby. Torują również drogę do badania innych genów, które mogą być zaangażowane w chorobę, ale także w zdrowy rozwój niektórych części twarzy, których mechanizmy są wciąż słabo poznane.