Zidentyfikowano mechanizm działania inhibitora PARP
![Zidentyfikowano mechanizm działania inhibitora PARP](https://oen.pl/wp-content/uploads/2024/03/Zidentyfikowano-mechanizm-dzialania-inhibitora-PARP.jpg)
Nowe odkrycia umożliwią opracowanie bezpieczniejszych inhibitorów PARP, które hamują aktywność enzymatyczną PARP bez zatrzymywania jej na DNA.
![Rakowi piersi można zapobiegać poprzez celowanie w białka epigenetyczne](https://oen.pl/wp-content/uploads/2024/03/Zidentyfikowano-mechanizm-dzialania-inhibitora-PARP.jpg)
![Rakowi piersi można zapobiegać poprzez celowanie w białka epigenetyczne](https://oen.pl/wp-content/uploads/2024/03/Zidentyfikowano-mechanizm-dzialania-inhibitora-PARP.jpg)
BRCA1 – nowotwór
Naukowcy z Uniwersytetu Genewskiego (UNIGE) we współpracy z FoRx Therapeutics zidentyfikowali mechanizm działania inhibitorów PARP stosowanych w leczeniu raka piersi i jajnika u pacjentek z mutacją genu BRCA. Ich odkrycia pomogą poprawić skuteczność tych terapii.
Genom naszych komórek jest w większości stabilny dzięki wysoce wydajnemu systemowi naprawy, pomimo tysięcy uszkodzeń, które każdego dnia uszkadzają nasze DNA. Do genów kodujących białka naprawcze należą BRCA1 i BRCA2, które biorą udział w pęknięciach podwójnej helisy DNA. Mutacje BRCA1 i BRCA2 występują u około dwóch na 1000 kobiet i mogą powodować brak naprawy uszkodzonego DNA i znacznie zwiększać ryzyko zachorowania na raka piersi lub jajnika.
Inhibitory PARP są stosowane w leczeniu raka piersi i jajnika od około 15 lat. Białka PARP mogą identyfikować pęknięcia lub nieprawidłowe struktury w podwójnej helisie DNA, które następnie tymczasowo przylegają do DNA, syntetyzując łańcuch cukrów, który działa jako sygnał do rekrutacji białek zaangażowanych w naprawę DNA. Zabiegi oparte na inhibitorach PARP blokują te działania i zatrzymują białko PARP w DNA, co oznacza, że nie ma sygnału do zainicjowania naprawy DNA.
Chociaż leczenie to jest toksyczne dla szybko rosnących komórek, takich jak komórki nowotworowe, które generują zbyt wiele mutacji bez czasu na ich naprawę, w naszych organizmach znajdują się również szybko rosnące zdrowe komórki, takie jak komórki krwiotwórcze, które są niszczone przez terapie anty-PARP .
Mechanizmy, dzięki którym leki anty-PARP zabijają komórki, są nadal słabo poznane. Teraz laboratorium dr Thanos Halazonetis na Wydziale Biologii Molekularnej i Komórkowej Wydziału Nauk UNIGE wraz z firmą Forx Therapeutics przeanalizowało mechanizmy działania inhibitorów PARP. Zespół zastosował dwie klasy inhibitorów PARP, które w identyczny sposób blokują aktywność enzymatyczną PARP, ale nie zatrzymują PARP na DNA z taką samą siłą. Zaobserwowano, że oba inhibitory zabijają komórki nowotworowe z taką samą skutecznością, przy czym inhibitor słabo wiążący PARP z DNA jest znacznie mniej toksyczny dla zdrowych komórek.
Pierwszy autor badania, dr Michalis Petropoulos, stażysta podoktorski w Zakładzie Biologii Molekularnej i Komórkowej na Wydziale Nauk UNIGE, wyjaśnił: „Odkryliśmy, że PARP działa nie tylko jako sygnał alarmowy w celu rekrutacji białek naprawy DNA, ale także interweniuje, gdy w wyniku zderzeń pomiędzy różnymi maszynami odczytującymi lub kopiującymi tę samą część DNA powstają nieprawidłowe struktury DNA.
Ten sygnał ostrzegawczy zapobiegający kolizjom nie jest wyzwalany w przypadku stosowania leczenia anty-PARP. Te kolizje między maszynami doprowadzą do wzrostu liczby uszkodzeń DNA, których nie można naprawić w komórkach nowotworowych, ponieważ brakuje im białek naprawczych BRCA. Drugie działanie zabiegów PARP, polegające na ścisłym wiązaniu PARP z DNA, również prowadzi do uszkodzenia DNA. Musi to zostać naprawione przez komórki, ale ponieważ w tej naprawie nie biorą udziału białka naprawcze BRCA, zabijane są zarówno komórki normalne, jak i nowotworowe.
Kierownik badania, dr Halazonetis, podsumował: „Odkryliśmy zatem, że hamowanie aktywności enzymu jest wystarczające do zabicia komórek nowotworowych, podczas gdy pułapkowanie – gdy PARP jest silnie związany z DNA – zabija również normalne komórki i dlatego jest odpowiedzialne za toksyczność tych leków… Wiedza ta umożliwi opracowanie bezpieczniejszych inhibitorów PARP, które hamują aktywność enzymatyczną PARP bez zatrzymywania jej na DNA.”
Badanie to zostało opublikowane w Natura.