Korzystając z modeli danio pręgowanego, badacze odkryli to MAP4K4 warianty genetyczne powodują opóźnienia w rozwoju neurologicznym i inne nieprawidłowości fizyczne, co wskazuje na potencjalny cel terapeutyczny w leczeniu tego zaburzenia u ludzi, zgodnie z ustaleniami opublikowanymi w Postępy nauki.

Danio pręgowany i ludzie mają w przybliżeniu 70 procent tych samych genów, co czyni danio pręgowanego użytecznym modelem do badania zaburzeń rozwojowych i chorób u ludzi. Danio pręgowany rozwija się również fizjologicznie szybciej niż inne tradycyjne zwierzęta laboratoryjne, co może przyspieszyć badania naukowe i odkrycia.

„Genom danio pręgowanego jest wysoce konserwatywny dla ludzi. Istnieje bardzo duże podobieństwo procesów komórkowych, które są zaangażowane w rozwój narządów, a ponadto są one bardzo łatwym do zastosowania modelem eksperymentalnym” – powiedziała dr Erica Davis, profesor nadzwyczajny pediatrii, biologii komórki i rozwoju oraz współautorka pracy pt. badanie.

W poprzednich badaniach klinicznych i genetycznych Davis i współpracownicy zidentyfikowali 26 osób z 21 niespokrewnionych rodzin, które wykazywały podobne różnice neurorozwojowe, sercowe i twarzowe, i odkryli, że wszystkie te osoby dotknięte chorobą miały szereg rzadkich wariantów genetycznych w MAP4K4 gen.

„W czasie, gdy zidentyfikowaliśmy pierwszego pacjenta, MAP4K4 nie był związany z żadną chorobą genetyczną człowieka. Nie znaliśmy nikogo innego na świecie, kto miałby rzadką zmianę DNA w tym genie związaną z tymi cechami klinicznymi” – powiedział Davis.

Aby lepiej zrozumieć rolę MAP4K4 i jego wariantów genetycznych na wczesnym etapie rozwoju, Davis i jej zespół stworzyli modele cech klinicznych danio pręgowanego poprzez zmianę funkcji MAP4K4 gen w genomach danio pręgowanego.

Wykorzystując zaawansowane obrazowanie do badania komórek i tkanek danio pręgowanego w miarę ich rozwoju, badacze odkryli to MAP4K4 warianty genetyczne upośledzają funkcję białek, a te hamują MAP4K4 działalność spowodowała wady rozwojowe i nieprawidłowości w układach narządów danio pręgowanego.

To też znaleźli MAP4K4 warianty negatywnie regulują sygnalizację RAS u danio pręgowanego podczas rozwoju embrionalnego, co hamowało prawidłowe przeżycie, wzrost i różnicowanie komórek.

“MAP4K4 jest znanym składnikiem szlaku sygnałowego RAS, a nadaktywność w tym szlaku została scharakteryzowana w kilku rodzajach raka” – mówi Davis.

Obecne ustalenia ustalają MAP4K4 jako przyczynę deficytów sygnalizacji RAS u zarodka i sugerują, że może być skutecznym celem terapeutycznym w leczeniu zaburzeń neurorozwojowych u ludzi. Davis dodał, że mając MAP4K4 dodany do klinicznych badań diagnostycznych pomoże również przyszłym rodzinom lepiej przygotować się do uzyskania dodatkowego wsparcia i opieki.

„To badanie dodaje kolejny gen do znanego zestawu genów, który powoduje rzadki zespół rozwojowy… a postawienie tej diagnozy genetycznej jest naprawdę potężne dla rodziców” – powiedział Davis.

Ta praca była częściowo wspierana przez grant R21TR002770 Narodowego Centrum Postępu Nauk Translacyjnych, Narodowy Instytut Zdrowia i Rozwoju Dziecka R01HD105868 oraz grant R01MH106826 Narodowego Instytutu Zdrowia Psychicznego.