Zespół naukowców z Uniwersytetu w Chicago, we współpracy z Wolnym Uniwersytetem w Brukseli i Uniwersytetem w Waszyngtonie, odkrył mutację genetyczną w niekodującym regionie DNA, która zmienia regulację tarczycy, prowadząc do rzadkiej postaci wrodzonej wady tarczycy.

Brak lub zmniejszenie poziomu hormonu tarczycy po urodzeniu występuje u 1 na 2000 noworodków i, jeśli nie jest leczone, może prowadzić do nieodwracalnych zaburzeń psychicznych i zaburzeń wzrostu. Hormon stymulujący tarczycę (TSH), pochodzący z przysadki mózgowej, kontroluje wytwarzanie hormonu tarczycy. Spadek poziomu hormonów tarczycy powoduje wzrost TSH.

Z tego powodu pomiar TSH jest rutynowo stosowany w badaniach przesiewowych noworodków pod kątem niedoboru hormonów tarczycy, co pozwala na wczesne leczenie i zapobieganie poważnym konsekwencjom choroby.

Jednakże od czasu wprowadzenia badań przesiewowych na podstawie TSH we wczesnych latach 80. XX w. stwierdzano przypadki wysokiego poziomu TSH przy prawidłowym stężeniu hormonów tarczycy. Mówi się, że osoby cierpiące na tę chorobę są oporne na TSH lub RTSH, ale nie zawsze mają z tego powodu powikłania.

RTSH ma zarówno formę dziedziczoną recesywnie, jak i formę dziedziczoną dominująco. Wcześniejsze badania pozwoliły odkryć genetykę formy dziedziczonej recesywnie. Obecne badania po raz pierwszy identyfikują genetykę formy dziedziczonej dominująco.

„To odkrycie identyfikuje nowy fizjologiczny mechanizm kontroli lub regulacji pracy tarczycy” – powiedział Samuel Refetoff, lekarz medycyny, emerytowany profesor na Wydziale Lekarskim, Pediatrii i Komisji Genetyki oraz współautor artykułu.

„Kiedy odkryjemy, jak działa ten konkretny mechanizm, będziemy mogli dodać nową wiedzę na temat funkcjonowania tarczycy”.

Badanie opublikowano 7 maja 2024 r. w Genetyka natury. W czasopiśmie opublikowano także artykuł poświęcony odkryciu w serwisie News & Views.

Odkrycie, nad którym pracowano od kilkudziesięciu lat

Identyfikacja tej mutacji genetycznej jest zwieńczeniem dwudziestu pięciu lat pracy wielu laboratoriów na całym świecie. Refetoff przebywał na urlopie naukowym w laboratorium profesora i współautora Gilberta Vassarta z Wolnego Uniwersytetu w Brukseli, kiedy w 1998 r. zidentyfikowano pierwszą rodzinę z dziedziczoną w sposób dominujący postacią RTSH. Znaleziono kolejne cztery rodziny z tą chorobą i informacje na ich temat opublikowany w 2005 roku.

Następnie badacze zbadali potencjalne geny kandydujące na tę chorobę. Współautor Helmut Grasberger, wówczas postdoktor w laboratorium Refetoffa, a obecnie adiunkt na Uniwersytecie Michigan, był w stanie powiązać to z obszarem na chromosomie 15, dużym fragmentem DNA zawierającym około 40 genów. Jednak do niedawna technologia utrudniała zespołowi dalsze pogłębianie ustaleń.

W tym badaniu naukowcy wykorzystali sekwencjonowanie całego genomu i sekwencjonowanie Sangera do zbadania DNA 12 niepowiązanych rodzin z tą chorobą, łącząc osoby dotknięte tą chorobą z osobami zdrowymi w celu zidentyfikowania różnic genetycznych na chromosomie 15. Znaleźli niekodujące mutacje w krótkich powtórzeniach tandemowych (STR ) jest podstawową przyczyną choroby u wszystkich 82 dotkniętych osób.

Warto zauważyć, że mutacje występują w DNA specyficznym dla naczelnych, znanym jako retrotranspozon Alu, i występują również u goryli, u których poprzednie badania wykazały nieprawidłowe wyniki badań tarczycy zgodne z RTSH. Naukowcy wysuwają teorię, że ten STR mógł odgrywać rolę w zdrowej ciąży naszych ewolucyjnych przodków.

Ponadto zespół przeprowadził badania seq włókien i RNA na tkance powiększonej tarczycy u dwóch osób z RTSH. Odkryli, że mutacje STR aktywują specyficzny dla tarczycy „zespół wzmacniający”, który zwiększa ekspresję MIR7-2 i MIR1179, dwóch typów mikro-RNA.

Nadekspresja tych genów w komórkach nabłonka tarczycy pacjentów może powodować brak równowagi w szlakach kontrolowanych przez te mikro-RNA. Teraz naukowcy planują zbadać, w jaki sposób powoduje to zaobserwowane nieprawidłowości w RTSH.

„Powszechnie wiadomo, że mniej niż 2% DNA koduje białka, a uważa się, że reszta tak naprawdę nie ma żadnego znaczenia” – stwierdził Refetoff.

„Myślę, że to ważne przypomnienie i dobra demonstracja, że ​​w niekodujących obszarach DNA może kryć się coś więcej – że one również mogą pełnić jakąś funkcję. Wierzę, że będziemy to widzieć coraz częściej, w miarę jak techniki epigenomiczne staną się rutyną w odkrywaniu genów i diagnostyka.”