W artykule przeglądowym opublikowanym w czasopiśmie Molekularne aspekty medycynyautorzy przeanalizowali aktualne dowody dotyczące wpływu otyłości na męski układ rozrodczy.

Dokładnie omówili mechanizmy molekularne odpowiedzialne za niepłodność męską u osób otyłych lub z nadwagą.

Badanie: Otyłość i zaburzenia płodności u mężczyzn. Źródło zdjęcia: Shidlovski/Shutterstock.com

Tło

Otyłość jest uważana za jedną z głównych przyczyn niepłodności męskiej na całym świecie. Wiadomo, że zwiększona masa ciała upośledza rozwój i funkcjonowanie jąder, począwszy od wieku prenatalnego. Co więcej, najnowsze dowody wskazują, że otyłość może znacząco obniżyć parametry nasienia u dorosłych.

Według Światowej Organizacji Zdrowia na całym świecie z otyłością żyje ponad miliard ludzi.

W obliczu stale rosnącej liczby osób otyłych w populacji światowej konieczne stało się dokładne poznanie związku pomiędzy otyłością a dysfunkcjami rozrodczymi u mężczyzn.

Wpływ otyłości na niepłodność męską

Wskaźnik masy ciała (BMI) wynoszący 30 kg/m2 lub więcej definiuje się jako otyłość. Procent tkanki tłuszczowej przekraczający 25% u mężczyzn i 30% u kobiet jest również określany jako otyłość, która często jest słabo skorelowana z BMI w kontekście diagnozy otyłości.

Badania przeprowadzone na parach, których partner jest otyły, wykazały, że otyłość u mężczyzn może znacząco zwiększać ryzyko niepłodności. Jednakże badania oceniające bezpośredni wpływ otyłości na konwencjonalne parametry nasienia przyniosły mieszane lub sprzeczne wyniki.

Badania z udziałem par poddawanych leczeniu związanemu z płodnością wykazały, że otyłość nie ma istotnego wpływu na liczbę, morfologię i ruchliwość plemników.

Natomiast wyniki metaanaliz wykazały, że otyłość może zmniejszać całkowitą liczbę plemników, koncentrację plemników, objętość nasienia, żywotność plemników i całkowitą ruchliwość plemników.

Jedna z najnowszych metaanaliz, obejmująca badania przeprowadzone zgodnie z podręcznikiem WHO z 2010 r. dotyczącym analizy parametrów nasienia, wykazała, że ​​otyłość może znacząco zmniejszyć całkowitą liczbę plemników, ich koncentrację oraz postęp i całkowitą ruchliwość plemników.

Badanie to wykazało również, że otyłość wpływa na ogólną jakość nasienia poprzez wywoływanie hipogonadyzmu (zmniejszonej produkcji męskich hormonów płciowych).

Jeśli chodzi o parametry biofunkcjonalne plemników, dowody wskazują, że otyłość może prowadzić do fragmentacji DNA plemników i zmniejszonego potencjału błon mitochondrialnych. Parametry te mogą być związane z obniżoną jakością i ruchliwością plemników.

Jeśli chodzi o poziom hormonów w surowicy, dowody wskazują, że otyłość może obniżać poziom testosteronu i globulin wiążących hormony płciowe oraz zwiększać poziom estrogenów.

Mechanizmy zaangażowane w niepłodność męską związaną z otyłością

Jednym z potencjalnych czynników odpowiedzialnych za hipogonadyzm jest nadmierne odkładanie się tłuszczu trzewnego. Hipogonadyzm wiąże się z nadmierną konwersją testosteronu do 17ß-estradiolu przez adipocyty, co dodatkowo sprzyja wydzielaniu przez wątrobę globuliny wiążącej hormony płciowe.

Białko to może wiązać się z testosteronem i hamować jego funkcje biologiczne. Ponadto niski poziom testosteronu we krwi spowodowany hipogonadyzmem może powodować gromadzenie się tłuszczu w organizmie.

Zmniejszony poziom testosteronu może prowadzić do upośledzenia proliferacji i różnicowania komórek Sertoliego (komórek somatycznych jądra) i plemnikowych komórek macierzystych, negatywnie wpływając na spermatogenezę lub produkcję plemników.

Wysoki poziom estrogenów we krwi spowodowany hipogonadyzmem może również niekorzystnie wpływać na męski układ rozrodczy, hamując uwalnianie mleczanu (niezbędnego substratu) do komórek rozrodczych, a także pogarszając integralność bariery krew-jądro.

Zwiększona ilość tłuszczu trzewnego może wywoływać insulinooporność, zmniejszając wydzielanie globuliny wiążącej hormony płciowe, a w konsekwencji indukcję poziomu wolnego estrogenu. Wolne estrogeny i mediatory stanu zapalnego wytwarzane w wyniku insulinooporności mogą negatywnie wpływać na oś podwzgórze-przysadka-gonady.

Insulinooporność może również zakłócać szlaki sygnałowe hormonu folikulotropowego na poziomie jąder, prowadząc do upośledzenia spermatogenezy.

Zwiększony poziom insuliny we krwi może upośledzać wzrost, proliferację, metabolizm i przeżycie komórek jąder, co z kolei może upośledzać funkcje rozrodcze mężczyzn.

Związane z otyłością przewlekłe zapalenie o niskim nasileniu może na wiele sposobów wpływać na funkcje redukcyjne mężczyzn. Zwiększona produkcja cytokin prozapalnych może regulować funkcję komórek Leydiga, a następnie zmniejszać produkcję testosteronu.

Przewlekły stan zapalny związany z otyłością może również zwiększać produkcję wolnych rodników, prowadząc do uszkodzenia DNA plemników i pogorszenia jakości nasienia.

Otyłość może wpływać na poziom adipokin wytwarzanych przez komórki tłuszczowe. Te adipokiny, w tym adiponektyna, chemeryna, leptyna, rezystyna i wisfatyna, odgrywają istotną rolę w modulowaniu układu odpornościowego, metabolizmu i rozrodczości.

Leptyna jest najlepiej zbadaną adipokiną regulującą przyjmowanie pokarmu, funkcje rozrodcze i prozapalną odpowiedź immunologiczną. Wiadomo, że dieta wysokotłuszczowa powoduje oporność na leptynę u osób otyłych. Stan ten charakteryzuje się bardzo podwyższonym poziomem leptyny we krwi.

Podwyższony poziom leptyny może zmniejszać aktywność dehydrogenazy mleczanowej i aktywować szlak sygnałowy PI3K/AKT/mTOR, co prowadzi do zmniejszonej produkcji mleczanu przez komórki Sertoliego i upośledzenia wsparcia żywieniowego dla komórek rozrodczych.

Sirtuiny to NAD⁺-zależne deacetylazy, które odgrywają rolę w modulowaniu spermatogenezy. Stwierdzono, że myszy z nokautem Sirtuiny 1 mają zmniejszoną liczbę plemników i zwiększoną fragmentację DNA plemników.

Hormony jelitowe, takie jak grelina, glukagonopodobny peptyd-1 i zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy, wydzielane przez komórki przewodu pokarmowego, odgrywają ważną rolę w regulacji metabolizmu lipidów i glukozy. Zwiększone wydzielanie tych hormonów może prowadzić do upośledzenia funkcjonowania komórek Sertoliego i komórek Leydiga.

Mikroflora jelitowa dostarcza niezbędnych składników odżywczych i czynników niezbędnych do funkcjonowania jąder. Wszelkie zmiany w składzie i funkcjonowaniu mikroflory jelitowej mogą prowadzić do miejscowego stanu zapalnego, co z kolei może powodować śmierć komórek Leydiga, zaburzenie bariery krew-jądro i nieprawidłową spermatogenezę.

RNA plemnika, w tym informacyjne RNA (mRNA), długie niekodujące RNA (lncRNA), mikroRNA (miRNA), RNA oddziałujące z Piwi (piRNA) i transfer małych RNA pochodzących z RNA (tsRNA), odgrywają istotną rolę w spermatogenezie , zapłodnienie i rozwój zarodka.

Stwierdzono, że niektóre miRNA plemników indukują reakcje zapalne i zaburzają homeostazę żelaza, metabolizm glukozy, rekombinację mejotyczną, zapłodnienie oraz dojrzewanie i ruchliwość plemników.