Powikłania sercowo-naczyniowe należą do najczęstszych chorób współistniejących, które dotykają osoby zakażone wirusem HIV (PWH). Badania wykazują, że u tych osób, pomimo leczenia terapią antyretrowirusową (ART), występuje zwiększone ryzyko zawału mięśnia sercowego, niewydolności serca i nagłej śmierci sercowej.¹ W porównaniu z osobami niezakażonymi wirusem HIV, u osób z PWH stwierdzono nawet dwukrotnie większe ryzyko wystąpienia chorób układu krążenia,² i różnica ta nie jest wyraźnie powiązana z tradycyjnymi czynnikami ryzyka lub ART.¹

Podczas gdy konieczne są dalsze badania w celu wyjaśnienia natury CVD w HIV, ostatnie wyniki badań dają nadzieję na strategie mające na celu zmniejszenie ryzyka CVD w tej populacji pacjentów. Faza 3 REPRIEVE (Randomized Trial to Prevent Vascular Events in HIV; ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02344290) była pierwszym dużym badaniem, w którym przetestowano strategię zapobiegania CVD w PWH (n=7769).^3,4

Zgodnie z wynikami opublikowanymi w sierpniu 2023 r. Nowoangielski dziennik medycznyryzyko wystąpienia poważnego niepożądanego zdarzenia sercowo-naczyniowego (MACE) było istotnie niższe u pacjentów, którzy otrzymywali codzienną dawkę pitawastatyny wapniowej w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (współczynnik ryzyka 0,65; 95% CI, 0,48-0,90; P = 0,002).³

Aby omówić kliniczne implikacje tych ustaleń i innych kwestii dotyczących chorób układu krążenia wśród osób z PWH, Doradca kardiologiczny przeprowadził wywiad ze Stevenem Grinspoonem, doktorem medycyny, profesorem medycyny w Harvard Medical School i szefem Massachusetts General Hospital Metabolism Unit w Bostonie oraz współbadaczem w badaniu REPRIEVE, a także z Matthewem J. Feinsteinem, doktorem medycyny i magistrem nauk ścisłych, adiunktem medycyny w oddziale kardiologii i dyrektorem Clinical and Translational Immunocardiology Program w Northwestern University Feinberg School of Medicine w Chicago, Illinois.

Co wiadomo o ryzyku chorób układu krążenia u osób zakażonych wirusem HIV i jakie są proponowane mechanizmy zwiększające ryzyko chorób układu krążenia w tej populacji?

Doktor Grinspoon: Choroby układu krążenia występują u osób z przewlekłym nadciśnieniem, które mogą być młodsze, a także u osób z umiarkowanym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych.^5,6 Badania sugerują, że zarówno tradycyjne, jak i nietradycyjne czynniki ryzyka przyczyniają się do CVD w PWH. Na przykład, oprócz ryzyka związanego z nadmiernym paleniem i tradycyjnymi czynnikami, PWH doświadczają długoterminowej zwiększonej aktywacji immunologicznej i stanu zapalnego, nawet w kontekście udanej ART. Czynniki te mogą przyczyniać się do uszkodzeń ubocznych wielu układów narządów, w tym zwiększonej przedwczesnej miażdżycy.⁶

Doktor Feinstein: Podwyższone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych u osób z PWH utrzymuje się po uwzględnieniu czynników demograficznych i klinicznych, takich jak nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia i cukrzyca.⁶ Kluczowym proponowanym mechanizmem leżącym u podstaw tego zwiększonego ryzyka jest przewlekły, nieustępujący stan zapalny. To obciążenie zapalne jest szczególnie zauważalne u osób z HIV, które mają niską obecną lub nadirową/historyczną liczbę komórek T CD4+ — zwłaszcza jeśli wynosi ona poniżej 200 komórek/mm^3) — ponieważ odzwierciedla to zmianę w ich repertuarze immunologicznym, która ogólnie zwiastuje upośledzone odpowiedzi immunologiczne regulujące stan zapalny i większą podatność na utrzymujące się, nieuregulowane odpowiedzi zapalne.

Oprócz przewlekłego stanu zapalnego, inne współistniejące choroby współistniejące — takie jak palenie tytoniu, które jest częstsze u osób z PWH niż u osób bez HIV — zwiększają obciążenie chorobami układu krążenia. Niektóre działania niepożądane związane z ART, w tym nieprawidłowości lipidowe, mogą również odgrywać rolę, chociaż dane potwierdzają, że ciągła supresja wirusa w ART wyraźnie przynosi korzyści zarówno ogólne, jak i z punktu widzenia redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego w przypadku PWH.⁷

Jakiego podejścia powinni używać lekarze, aby zapobiegać chorobom układu krążenia i je leczyć u tych pacjentów?

Doktor Grinspoon: Lekarze powinni zawsze zaczynać od skupienia się na zdrowym stylu życia i zmniejszeniu lub zminimalizowaniu tradycyjnych czynników ryzyka, takich jak palenie, nadciśnienie i zła dieta. Ponadto, stosowanie skutecznej ART w celu zmniejszenia stanu zapalnego jest pomocne, chociaż resztkowy stan zapalny i aktywacja immunologiczna utrzymują się, jak wspomniano wcześniej powyżej. Jednak nawet przy takim skupieniu, wiele osób z PWH jest podatnych na nadmierne CVD.

Doktor Feinstein: Pierwszym krokiem jest świadomość, a my do tego dążymy. Lekarze muszą być świadomi, że ich pacjenci z HIV mogą mieć wyższe ryzyko CVD niż oczekiwano. Może to pomóc w profilaktyce pierwotnej i dokładnej ocenie ryzyka, a także zapewnić lekarzom wysoki wskaźnik podejrzeń, aby zbadać jawne CVD w obecności potencjalnie sugestywnych objawów, takich jak ból w klatce piersiowej lub duszność.

W oparciu o dane z badania REPRIEVE wydaje się również, że PWH może odnieść większe niż oczekiwano korzyści w postaci zmniejszenia ryzyka chorób sercowo-naczyniowych dzięki terapii statynami, co może doprowadzić do obniżenia progów, przy których rozważa się terapię statynami w celu zapobiegania chorobom sercowo-naczyniowym u pacjentów zakażonych wirusem HIV.³

Jakie są wyniki badania REPRIEVE?³ co może poszerzyć naszą wiedzę na ten temat i jakie są obecne implikacje dla praktyki klinicznej?

Doktor Grinspoon: Niedawno zakończone badanie REPRIEVE sugeruje, że należy położyć większy nacisk na stosowanie strategii statynowej, nawet wśród osób z niskim lub umiarkowanym ryzykiem CVD, którym statyny nie są często przepisywane. W badaniu REPRIEVE osoby z PWH w wieku od 40 do 75 lat z niskim lub umiarkowanym ryzykiem tradycyjnym, obliczonym za pomocą równania kohortowego ACC/AHA, zostały zrandomizowane do pitawastatyny lub placebo i obserwowane przez 5 lat.³

Zaobserwowaliśmy 35% redukcję MACE w grupie leczonej w porównaniu z placebo. Redukcja MACE była większa niż oczekiwano w przypadku samej redukcji cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (LDL), co sugeruje dodatkowe efekty statyny na niekonwencjonalne szlaki, takie jak szlaki zapalne. Trwają dalsze analizy w tym zakresie.³

Te wyniki uzyskano w globalnym badaniu z udziałem ponad 7500 uczestników, obejmującym regiony o wysokim i niskim Global Burden of Disease (GBD) i obejmującym zróżnicowaną populację, w tym kobiety i dużą część uczestników innych ras niż biała. Efekty okazały się solidne i podobne w głównych podgrupach, w tym według wieku, płci i regionu GBD. Bezpieczeństwo było rozsądne, z przewidywanymi efektami na bóle mięśni o niewielkim nasileniu i cukrzycę.³

Co ważne, ochronne efekty w zakresie zawałów serca i udarów mózgu zaobserwowano nawet w małej grupie chorych na cukrzycę. Dane z REPRIEVE sugerują, że PWH z niskim lub średnim ryzykiem tradycyjnym powinny być leczone statynami, co zapobiegnie zawałom serca i udarom mózgu oraz uratuje życie.³

Doktor Feinstein: Dane z badania REPRIEVE są fascynujące i wiele wnoszą do naszego zrozumienia tego problemu. Najważniejszym wnioskiem jest to, że widzimy większą niż oczekiwano redukcję ryzyka CVD niż ta, której oczekiwalibyśmy w populacji osób bez HIV.³ W badaniach klinicznych przeprowadzonych na populacji ogólnej oczekiwano, że stopień obniżenia stężenia LDL związanego ze statynami osiągnięty w badaniu REPRIEVE — średnio nieco poniżej 1 mmol/l — spowoduje zmniejszenie zdarzeń sercowo-naczyniowych o około 20% (plus minus).

Jednak ten poziom redukcji LDL przy stosowaniu statyny przyniósł solidną 35% redukcję ryzyka CVD w PWH w badaniu REPRIEVE. To mówi nam, że korzyść ze stosowania statyn — lub przynajmniej pitawastatyny, chociaż spodziewam się, że istnieje szerszy efekt klasy — w redukcji ryzyka CVD w przypadku PWH może być szczególnie silna. W rezultacie, w przypadku osób z HIV, u których rozważamy terapię statynami, wyniki te pomagają przechylić szalę na korzyść korzyści w stosunku do ryzyka.³

Jakie pytania chciałbyś, aby zostały zbadane w przyszłych badaniach dotyczących ryzyka chorób sercowo-naczyniowych u osób z PWH i stosowania statyn w celu zmniejszenia tego ryzyka?

Doktor Grinspoon: Musimy zrozumieć, dlaczego efekty statyn były tak silne w REPRIEVE i które szlaki zapalne i inne zostały zmodulowane. Musimy edukować PWH na temat ryzyka CVD, ryzyka, które występuje nawet u młodych PWH bez znaczących tradycyjnych ryzyk. Musimy wdrożyć te wyniki i edukować PWH na temat korzyści płynących z tej strategii, i musimy upewnić się, że towarzyszy temu również skupienie się na zdrowym stylu życia.

Doktor Feinstein: Pozostałe pytania obejmują to, czy jeszcze silniejsze obniżanie poziomu lipidów będzie nadal zwiększać redukcję ryzyka CVD u osób z HIV — na przykład powyżej 35%, a nawet do 50% przy bardziej znaczącym obniżeniu LDL. Inne pytania dotyczą tego, czy ta wyższa niż oczekiwano redukcja ryzyka jest bezpośrednim działaniem przeciwzapalnym statyn, czy też jest po prostu wynikiem obniżania poziomu LDL w populacji (PWH), w której odpowiedź na każdą dodatkową jednostkę szkodliwego lipidu może być szczególnie zapalna.

Oczywiście, istnieje szereg kwestii związanych z wdrożeniem, które będą ważne do rozpracowania. Obejmują one badanie, kiedy jest właściwy czas na rozpoczęcie terapii statynami. Z jednej strony podejście oparte na ryzyku jest rozsądne, tak jak robimy to w populacji ogólnej, gdzie osoby o wyższym bezwzględnym ryzyku CVD to te, które odnoszą największe bezwzględne korzyści w perspektywie krótkoterminowej lub średnioterminowej z terapii zmniejszających ryzyko CVD. Z drugiej jednak strony może istnieć biologiczny argument związany z wczesnym rozpoczęciem stosowania statyn, zanim znaczna blaszka miażdżycowa zdąży się zakorzenić, a następnie wywołać uporczywy, nieustępujący stan zapalny.

W najbliższej przyszłości nie będzie łatwej odpowiedzi na to pytanie, dlatego lekarze powinni pamiętać przynajmniej o trzech kwestiach:

• Osoby z PWH mają wyższe ryzyko chorób sercowo-naczyniowych niż osoby bez HIV, dlatego u naszych pacjentów z HIV uzasadnione jest niskie ryzyko wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych i przesiewowe badanie w kierunku tych chorób.
• Na podstawie badania REPRIEVE można stwierdzić, że statyny są szczególnie skuteczne w zmniejszaniu ryzyka chorób sercowo-naczyniowych u osób z PWH, a korzyści z ich stosowania są większe niż oczekiwano.
• Nadal wiele nie wiemy na temat optymalnych metod zapobiegania i leczenia chorób układu krążenia u pacjentów z wirusem HIV, dlatego tak ważne jest prowadzenie świadomych i przejrzystych dyskusji na ten temat oraz podejmowanie wspólnych decyzji dotyczących stosowania statyn u pacjentów z wirusem HIV.