Wzbogacanie podstawowych produktów żywnościowych w kwas foliowy jest od dawna praktykowane w wielu krajach, w tym w USA. Jednak niewiele wiadomo o jego zapotrzebowaniu na zdrowie w późniejszych fazach życia. Ostatnie badanie w Sojusz nauk przyrodniczych zbadali to zagadnienie na starszych myszach.

Badanie: Ograniczenie kwasu foliowego w diecie w późniejszym okresie życia zmniejsza biosyntezę bez narażania zdrowia myszy. Źródło zdjęcia: Benoit Daoust/Shutterstock.com

Czym jest kwas foliowy?

Kwas foliowy jest kofaktorem witaminowym wymaganym jako donor jednowęglowy (1C) w wielu szlakach metabolicznych. Jego rola mieści się w metabolizmie jednowęglowym zależnym od kwasu foliowego (FOCM).

Ta sieć reakcji uczestniczy w metabolizowaniu aminokwasów, takich jak seryna, glicyna i metionina, oraz budowaniu kwasów nukleinowych i fosfolipidów. Jest ona również niezbędna do metylacji.

Kwas foliowy jest niezbędny do aktywnego podziału komórek w życiu płodowym. Antagoniści kwasu foliowego są zatem przydatni w hamowaniu nieprawidłowej proliferacji komórek w chemioterapii nowotworów, reumatoidalnym zapaleniu stawów i łuszczycy.

Pokarmy wzbogacone w kwas foliowy sprzyjają normalnemu rozwojowi we wczesnym życiu człowieka, szczególnie zapobiegając wadom cewy nerwowej, takim jak rozszczep kręgosłupa. Niektórzy badacze sugerują negatywny wpływ na osoby starsze, taki jak prawdopodobnie zwiększone wskaźniki zachorowań na raka jelita grubego.

Choć hipoteza ta nie została potwierdzona, nie oznacza to, że wysokie spożycie kwasu foliowego nie ma wpływu na zdrowie w późniejszym wieku.

Istnieje niewiele solidnych dowodów na poparcie lub przeciwko przeciwstawnemu postulatowi, że umiarkowanie zmniejszona suplementacja kwasu foliowego u osób starszych może wydłużyć okres zdrowia. Poprzednie badania sugerują taki efekt po zahamowaniu metabolizmu jednowęglowego (1C).

Długowieczność jest związana z niższymi poziomami metylacji i ograniczeniem poziomów metioniny. Ten wzór zaobserwowano również na poziomie transkrypcyjnym. Obecne badanie zbadało zmiany w długości życia w zdrowiu u starych myszy ze zmienionym spożyciem kwasu foliowego w diecie.

O badaniu

Zmiany genetyczne, które zmniejszają metabolizm 1C, powodują wydłużenie życia drożdży. Leczenie metotreksatem (MTX), dobrze znanym i klinicznie użytecznym antagonistą kwasu foliowego, spowodowało wydłużenie replikacyjnego życia drożdży bez żadnego wpływu na proliferację komórek, ale z zależnym od dawki wzrostem wielkości komórek z powodu zatrzymania cyklu komórkowego.

Z dzikim typem Caenorhabditis eleganstego efektu nie zaobserwowano przy dużych dawkach MTX u dorosłych. Jednakże, przy ekspozycji rozpoczynającej się w życiu embrionalnym aż do śmierci, niskie dawki wydłużyły życie o 15%, ale nie przy dużych dawkach, co potwierdza wyniki zaobserwowane w przypadku drożdży.

Inny antagonista kwasu foliowego, inhibitor ATIC (AICAR Transformylase/Inosine Monophosphate Cyclohydrolase), wydłużył życie robaków przy niskich dawkach. Ten związek jest aktywatorem metabolicznym u myszy, a przy równoważnych dawkach łagodzi skutki zespołu metabolicznego.

To pierwszy bezpośredni dowód przemawiający za stosowaniem leków ograniczających metabolizm 1C w celu wydłużenia życia bezkręgowców.

Bezpieczeństwo stosowania MTX w małych dawkach przez długi czas u myszy, szczurów i psów zostało udowodnione.

Wykorzystując dane historyczne, badacze wykazali zwiększoną długość życia u myszy otrzymujących niskie dawki MTX w pięciu z ośmiu eksperymentów bez negatywnych skutków dla zdrowia. Doprowadziło to do obecnego badania, w którym ograniczenie kwasu foliowego w późnym wieku zostało przetestowane u myszy pod kątem jego wpływu na długość życia w zdrowiu.

Co wykazały badania?

Wyniki pokazują, że niższe spożycie kwasu foliowego u starszych myszy nie ma negatywnego wpływu na ich zdrowie. Myszy, którym ograniczono spożycie kwasu foliowego, utrzymywały swoją wagę na stałym poziomie (samice) lub ją zwiększały (samce). Nie rozwinęła się u nich anemia ani nie wykazywały megaloblastozy, co wskazuje na brak wpływu na replikację DNA czerwonych krwinek.

Ponieważ myszy uśmiercono w wieku 120 tygodni, nie mierzono długości życia. Jednakże długość życia w zdrowiu wykazała istotne różnice między myszami na standardowej diecie a myszami na diecie z ograniczoną ilością kwasu foliowego i choliny (F/C-). Przeżywalność nie została naruszona w żadnej z grup.

U myszy na diecie F/C- nie zaobserwowano oznak zwiększonej kruchości ani problemów z poruszaniem się. Funkcja serca nie wydawała się być zmieniona przez dietę.

Mężczyźni z grupy F/C- siwieli rzadziej niż mężczyźni z drugiej grupy, co może wskazywać na lepszą kondycję ich zdrowia.

Dieta ta może poprawić adaptację metaboliczną u samic. Myszy te łatwiej przełączały się między szlakami fosforylacji glikolitycznej lub oksydacyjnej podczas normalnych dobowych przejść między stanami nieaktywnymi i aktywnymi.

W przypadku samców korzyść metaboliczna diety F/C- wynikała ze zwiększonego wykorzystania węglowodanów, a zatem wyższych współczynników wymiany oddechowej (RER) w nocy, gdy stawały się aktywne. Jednak u samców myszy na tej diecie zaobserwowano znaczny wzrost zmian w nerkach, które obserwowano również w chorobach autoimmunologicznych.

Myszy na diecie F/C- mogą uzyskać metabolity z mikrobiomu jelitowego, które w przeciwnym razie pochodziłyby z metabolizmu 1C. Należą do nich metionina i prekursor purynowy inozynomonofosforan (IMP). Nie znaleziono dowodów na zmiany epigenetyczne związane z niestabilnością genomową.

Ograniczenie kwasu foliowego spowodowało obniżenie tempa anabolizmu, zmniejszenie ilości metabolitów anabolicznych i ograniczenie transkryptów ekspresujących geny kodujące białka.

Zaobserwowano zwiększoną aktywność glutaminy i zmniejszoną aktywność insulinowego czynnika wzrostu 1 (IGF-1), co wiązało się z poprawą długowieczności u ludzi i myszy.

Wnioski

Efekt interwencji, które zwiększają lub zmniejszają spożycie kwasu foliowego, może zmieniać się wraz z wiekiem danej osoby. Można to wyjaśnić tym, że „plejotropia antagonistyczna”, która zakłada, że ​​osoby cieszące się dobrym zdrowiem i dobrą reprodukcją w młodości zazwyczaj nie żyją tak długo jak inni.

Ilustracją tego jest szlak rapamycyny (TOR), który ma wpływ na wzrost, starzenie się i metabolizm wszystkich organizmów, począwszy od drożdży.

„Wyniki te są zgodne z poglądem, że metabolizm 1C jest platformą dostrajaną, która przydziela zasoby komórkowe do biosyntezy.”

Szlaki 1C mogą działać w ten sam sposób i pełnić takie same funkcje jak szlak TOR, którego plejotropowe efekty metaboliczne polegają na hamowaniu proliferacji komórek, ale wydłużaniu życia.

Dzięki temu możliwe będzie dostosowanie spożycia kwasu foliowego do wieku, co zoptymalizuje korzyści.

Długowieczne osobniki we francuskiej populacji mają wyższe niż oczekiwano poziomy alleli genów, które obniżają krytyczny enzym szlaku 1C o połowę. U myszy zwierzęta z heterozygotyczną mutacją prowadzącą do 50% redukcji poziomu kwasu foliowego żyją tak długo, jak myszy dzikiego typu.

Mając na uwadze fakt, że myszy nie reagują na ograniczenie kwasu foliowego tak łatwo jak ludzie ze względu na ich unikalny metabolizm, konieczne są dalsze badania w celu potwierdzenia tych ustaleń i rozszerzenia ich na ludzi.