Posłuchaj tego artykułu

Podstawowym pytaniem w wielu sprawach dotyczących czynów toksycznych jest to, co spowodowało chorobę? Broniąc tych spraw, koniecznie zadaje się pytanie: (1) czy produkt/substancja, której bronię, może wywołać daną chorobę; oraz (2) czy powód był narażony na wystarczające działanie, aby to zrobić.

W przypadkach związanych z rakiem, zwłaszcza międzybłoniakiem, nauki genetyczne dodają coś do mieszanki i dostarczają informacji, które w odpowiednim przypadku całkowicie zmieniają równanie.

Ogólnie rzecz biorąc, rak jest chorobą genetyczną spowodowaną mutacjami genów kontrolującymi wzrost i namnażanie się komórek (NIH – The Genetics of Cancer, 2022). Chociaż komórki są elementami budulcowymi organizmu, geny to odcinki DNA w każdej komórce, które dostarczają „instrukcji” wytwarzania wymaganych białek i kontrolowania wzrostu komórek. Odkryto setki zmian DNA i genetycznych (wariantów, mutacji lub zmian), które pomagają w tworzeniu, rozwoju i rozprzestrzenianiu się raka.

Moje doświadczenie w tej kwestii wynika z obrony w sprawach dotyczących azbestu. Podniesione zasady mogą jednak mieć zastosowanie do innych toksycznych czynów zabronionych związanych z rakiem.

Obecnie uznaje się, że istnieje wiele przyczyn międzybłoniaka złośliwego, a wiele z nich nie jest związanych z azbestem. Rozlane międzybłoniaki złośliwe są w różny sposób powiązane z wcześniejszą ekspozycją na azbest, a siła związku różni się w zależności od anatomicznego umiejscowienia guza, płci i rodzaju włókien azbestowych.

Związek między azbestem a międzybłoniakiem również ewoluował i wykazuje znaczne zróżnicowanie geograficzne. Dane epidemiologiczne korelujące trendy czasowe, częstość występowania według płci i komercyjne zastosowanie azbestu wskazują, że większość międzybłoniaków opłucnej u kobiet i prawie wszystkie międzybłoniaki otrzewnej u kobiet i mężczyzn w Stanach Zjednoczonych wydają się niezwiązane z azbestem.

Jeśli nie azbest, to co było przyczyną?

W lipcu 2019 r. wielu czołowych światowych ekspertów w tej dziedzinie szczegółowo przedstawiło aktualny stan wiedzy na temat rozwoju międzybłoniaka. Patrz Carbone i wsp., „Mesothelioma: Scientific Clues for Prevention, Diagnosis, and Therapy”, CA Cancer J Clin., 69:402-429 (2019).

Wśród współautorów publikacji znaleźli się wybitni badacze i praktycy z University of Hawaii Cancer Center, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Rutgers Robert Wood Johnson Medical School, Brigham and Women’s Hospital, Mayo Clinic, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, i Centrum Onkologii MD Andersona. W części publikacji zatytułowanej „The Role of Genetics” autorzy stwierdzają:

„Rozpatrując przypadek toksycznego czynu niedozwolonego/nowotworowego, nie zawsze winne jest „środowisko” lub „toksyna”. Jeśli w rodzinie powoda występowały nowotwory, badania genetyczne mogą stanowić skuteczną obronę”.

„Rak jest spowodowany nagromadzeniem uszkodzeń genetycznych. Uszkodzenia genetyczne mogą być dziedziczne, mogą rozwijać się samoistnie, mogą być spowodowane narażeniem na czynniki rakotwórcze i onkogenne czynniki zakaźne lub mogą być spowodowane wzajemnym oddziaływaniem kombinacji tych czynników. Obecnie toczy się bardzo aktywna debata na temat względnego udziału tych czynników w nowotworach u ludzi… . [A] rosnący odsetek nowotworów przypisuje się dziedzicznym mutacjom genów naprawy DNA i innych genów, które po zmutowaniu przyspieszają akumulację uszkodzeń DNA i/lub odsetek komórek niosących uszkodzenia DNA… . Koncepcje te odnoszą się do międzybłoniaka.”

Mówiąc najogólniej, istnieją dwa typy przypadków genetycznych: (1) przypadki obejmujące somatyczne lub losowe mutacje genetyczne; oraz (2) przypadki obejmujące mutację genetyczną linii zarodkowej.

Losowe mutacje genetyczne

Losowe mutacje somatyczne powstają w wyniku zmian DNA zachodzących podczas podziałów komórek macierzystych. Mutacje te powstają naturalnie i kumulują się wraz z wiekiem. Wiek jest istotnym czynnikiem ryzyka prawie wszystkich postaci raka, w tym międzybłoniaka spontanicznego lub występującego naturalnie.

Podstawa nowotworzenia indukowanego wiekiem wiąże się z wytwarzaniem przez gospodarza kluczowych mutacji kierujących w komórkach i późniejszym tworzeniem się klonalnie rozszerzonej proliferacji zmutowanych komórek, tworząc nowotwory. Podział komórek macierzystych zachodzi w sposób ciągły i wymaga wiernej replikacji bardzo złożonej informacji genetycznej zawartej w genomie i jądrze komórkowym.

Losowe błędy lub mutacje (błędy replikacji) występują w sposób ciągły i z rosnącą częstotliwością w miarę upływu czasu, przy czym zdolność żywiciela do skutecznej identyfikacji i korygowania takich mutacji maleje wraz z wiekiem.

Ponieważ akumulacja mutacji następuje samoistnie i w sposób ciągły w czasie, ryzyko wystąpienia samoistnego lub naturalnie występującego międzybłoniaka opłucnej lub otrzewnej stale wzrasta wraz z wiekiem.

Przypadkowe mutacje odpowiadają za dwie trzecie ryzyka zachorowania na wiele rodzajów nowotworów. W takich przypadkach do zainicjowania nowotworu nie jest wymagana ekspozycja na czynnik egzogenny (taki jak azbest lub promieniowanie terapeutyczne). Mutacje replikacyjne mogą być odpowiedzialne za inicjowanie procesu lub napędzanie progresji nowotworu.

Mutacje genetyczne linii zarodkowej

Obecnie najlepsze dostępne dowody naukowe wskazują, że niektóre międzybłoniaki są powiązane z dziedzicznymi mutacjami linii zarodkowej. Ogółem co najmniej 12 procent międzybłoniaków występuje u nosicieli mutacji genetycznych linii zarodkowej. Te międzybłoniaki wywołane genetycznie linii zarodkowej zwykle występują u osób w młodszym wieku i często są to międzybłoniaki otrzewnej, a nie opłucnej.

W miarę zanikania grup pracowników zajmujących się azbestem ze względu na podeszły wiek, wzrasta odsetek międzybłoniaków, zwłaszcza międzybłoniaków otrzewnej, występujących u osób, które nie są zawodowo narażone na działanie azbestu. Te międzybłoniaki mogą być spowodowane ekspozycją środowiskową, predyspozycjami genetycznymi lub obydwoma.

U około 12 procent pacjentów wykryto także patogenne mutacje linii zarodkowej BAP1 i, rzadziej, innych genów supresorowych nowotworu. Ta podgrupa międzybłoniaków powiązanych genetycznie występuje u młodszych osób, które rzadko zgłaszają narażenie na azbest, ze stosunkiem M:F wynoszącym 1:1 i przeżyciem od pięciu do 10 lub więcej lat.

Chociaż dziedziczne mutacje genów mogą „predysponować” osobnika do zachorowania na raka (tj. obniżyć poziom narażenia niezbędny do wywołania choroby), mogą również wystarczyć do wywołania nowotworów, w tym międzybłoniaka, samych w sobie.

Innymi słowy, obecność dziedzicznej mutacji linii zarodkowej, nieobecna lub niezależna od czynników zewnętrznych, takich jak narażenie na azbest, może być przyczyną międzybłoniaka.

Chociaż znaczenie tych ustaleń może być w dużej mierze oczywiste, warto rozważyć kilka wniosków. Po pierwsze, badając przypadek toksycznego czynu niedozwolonego/nowotworowego, nie zawsze winne jest „środowisko” lub „toksyna”. Jeżeli w rodzinie powoda występowały nowotwory, badania genetyczne mogą stanowić skuteczną obronę.

Po drugie, mutacje genetyczne w linii zarodkowej nie zmieniają automatycznie powoda w „powoda ze skorupki jajka”. Chociaż argument ten może zadziałać w niektórych przypadkach, biorąc pod uwagę, że mutacja może być niezależnie przyczyną, nie powinien on mieć zastosowania we wszystkich.

Anthony J. Sbarra jest udziałowcem w firmie Segal McCambridge w Bostonie i koncentruje swoją praktykę na sprawach z zakresu odpowiedzialności za produkt i deliktów toksycznych.