Streszczenie: Naukowcy zidentyfikowali unikalne molekularne sygnatury dysfunkcji bariery krew-mózg w chorobie Alzheimera. Odkryli zmienioną komunikację między komórkami naczyń mózgowych, w której pośredniczą cząsteczki VEGFA i SMAD3. Odkrycia te mogą doprowadzić do nowych diagnostycznych biomarkerów i opcji leczenia choroby Alzheimera.

Kluczowe fakty:

1. VEGFA i SMAD3 odgrywają kluczową rolę w integralności bariery krew-mózg.
2. Próbki pobrane od pacjentów z chorobą Alzheimera wykazały zaburzenia komunikacji komórkowej w komórkach naczyniowych mózgu.
3. Wyższy poziom SMAD3 we krwi wiąże się z lepszymi wynikami leczenia choroby Alzheimera.

Źródło: Klinika majonezu

W chorobie Alzheimera bariera krew-mózg — sieć naczyń i tkanek odżywiających i chroniących mózg przed szkodliwymi substancjami krążącymi we krwi — zostaje zakłócona.

Teraz naukowcy z Mayo Clinic i ich współpracownicy odkryli wyjątkowe molekularne oznaki dysfunkcji bariery krew-mózg, które mogą wskazać nowe sposoby diagnozowania i leczenia tej choroby.

Ich ustalenia zostały opublikowane w Komunikacja przyrodnicza.

„Te sygnatury mają duży potencjał, aby stać się nowymi biomarkerami, które wykryją zmiany w mózgu zachodzące w chorobie Alzheimera” – mówi starsza autorka, dr n. med. Nilüfer Ertekin-Taner, kierownik Wydziału Neurologii w Mayo Clinic i kierownik Laboratorium Genetyki Choroby Alzheimera i Endofenotypów w Mayo Clinic na Florydzie.

Aby przeprowadzić badanie, zespół badawczy przeanalizował ludzką tkankę mózgową z Mayo Clinic Brain Bank, a także opublikowane zbiory danych i próbki tkanki mózgowej ze współpracujących instytucji. Kohorta badawcza obejmowała próbki tkanki mózgowej od 12 pacjentów z chorobą Alzheimera i 12 zdrowych pacjentów, u których nie stwierdzono choroby Alzheimera.

Wszyscy uczestnicy przekazali swoje tkanki na potrzeby nauki. Korzystając z tych i zewnętrznych zestawów danych, zespół przeanalizował tysiące komórek w ponad sześciu obszarach mózgu, co czyni to jednym z najbardziej rygorystycznych badań bariery krew-mózg w chorobie Alzheimera do tej pory, według naukowców.

Skupili się na komórkach naczyniowych mózgu, które stanowią niewielką część typów komórek w mózgu, aby zbadać zmiany molekularne związane z chorobą Alzheimera. W szczególności przyjrzeli się dwóm typom komórek, które odgrywają ważną rolę w utrzymaniu bariery krew-mózg: perycytom, strażnikom mózgu, którzy utrzymują integralność naczyń krwionośnych, oraz ich komórkom pomocniczym, znanym jako astrocyty, aby określić, czy i jak oddziałują one na siebie.

Odkryli, że próbki pacjentów cierpiących na chorobę Alzheimera wykazywały zmienioną komunikację między tymi komórkami, za pośrednictwem pary cząsteczek znanych jako VEGFA, która stymuluje wzrost naczyń krwionośnych, oraz SMAD3, który odgrywa kluczową rolę w odpowiedziach komórkowych na środowisko zewnętrzne. Korzystając z modeli komórkowych i danio pręgowanego, naukowcy potwierdzili swoje odkrycie, że zwiększony poziom VEGFA prowadzi do obniżenia poziomu SMAD3 w mózgu.

Zespół wykorzystał komórki macierzyste z próbek krwi i skóry pacjentów z chorobą Alzheimera i dawców z grupy kontrolnej. Poddali komórki działaniu VEGFA, aby sprawdzić, jak wpłynie to na poziom SMAD3 i ogólny stan naczyń krwionośnych. Leczenie VEGFA spowodowało spadek poziomu SMAD3 w perycytach mózgu, co wskazuje na interakcję między tymi cząsteczkami.

Według badaczy, u dawców z wyższym poziomem SMAD3 we krwi stwierdzono mniejsze uszkodzenia naczyń i lepsze wyniki leczenia choroby Alzheimera. Zespół twierdzi, że potrzeba więcej badań, aby ustalić, w jaki sposób poziom SMAD3 w mózgu wpływa na poziom SMAD3 we krwi.

Naukowcy planują dalsze badania cząsteczki SMAD3 i jej skutków naczyniowych i neurodegeneracyjnych w chorobie Alzheimera, a także poszukiwanie innych cząsteczek potencjalnie zaangażowanych w utrzymanie bariery krew-mózg.

Niniejsze badanie jest częścią federalnego grantu wspierającego projekty identyfikujące cele leczenia choroby Alzheimera. Badanie zostało częściowo wsparte przez National Institutes of Health, National Institute on Aging, Alzheimer’s Association Zenith Fellows Award i Mayo Clinic Center for Regenerative Biotherapeutics.

O tym aktualności badawcze choroby Alzheimera

Autor: Megan Luihn
Źródło: Klinika majonezu
Kontakt: Megan Luihn – Klinika Mayo
Obraz: Zdjęcie jest autorstwa Neuroscience News

Orginalne badania: Otwarty dostęp.
„Zaburzenia transkrypcji glejowo-naczyniowej w chorobie Alzheimera ujawniają molekularne mechanizmy dysfunkcji bariery krew-mózg” – Nilüfer Ertekin-Taner i in. Komunikacja przyrodnicza

Abstrakcyjny

Zaburzenia transkrypcji glejowo-naczyniowej w chorobie Alzheimera ujawniają molekularne mechanizmy dysfunkcji bariery krew-mózg

Aby odkryć zmiany molekularne leżące u podstaw dysfunkcji bariery krew-mózg w chorobie Alzheimera, przeprowadziliśmy sekwencjonowanie RNA pojedynczego jądra w 24 mózgach chorych na chorobę Alzheimera i mózgach kontrolnych, skupiając się na skupiskach naczyń i astrocytów jako głównych typach komórek jednostki glejowo-naczyniowej bariery krew-mózg.

Większość zmian transkrypcyjnych naczyń dotyczyła perycytów. Spośród molekularnych celów naczyń, które miały wchodzić w interakcje z ligandami astrocytów, SMAD3którego ekspresja jest zwiększona w perycytach choroby Alzheimera, ma największą liczbę ligandów, w tym VEGFAobniżony w astrocytach choroby Alzheimera.

Potwierdziliśmy te ustalenia za pomocą zewnętrznych zestawów danych obejmujących 4730 perycytów i 150 664 jąder astrocytów. Krew SMAD3 poziomy są powiązane z wynikami neuroobrazowania związanymi z chorobą Alzheimera. Określiliśmy odwrotne zależności między perycytycznym SMAD3 i astrocytarnym VEGFA w ludzkich modelach iPSC i danio pręgowanego.

Tutaj wykrywamy rozległe zmiany w transkryptomie w chorobie Alzheimera w jednostce glejowo-naczyniowej, priorytetowo traktujemy zaburzone perycyty SMAD3-astrocytarny WEGFA interakcje i ich weryfikacja w modelach międzygatunkowych w celu określenia molekularnego mechanizmu rozpadu bariery krew-mózg w chorobie Alzheimera.