Newswise — Nowe badanie kliniczne i przedkliniczne przeprowadzone przez UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center identyfikuje korzenie DNA oporności na ukierunkowaną terapię przeciwnowotworową, zapewniając możliwą strategię rozwiązania irytującego problemu w leczeniu raka. Wyniki są publikowane online przed drukiem w Cancer Discovery, czasopiśmie American Association for Cancer Research.

„Przyjmujemy nowe podejście do zwalczania „nabytej oporności na terapię” – zdolności nowotworów do unikania ukierunkowanego leczenia poprzez ewolucję molekularną. Intensywne badania koncentrowały się na leczeniu nowotworów, które uległy nawrotowi, starając się interweniować, gdy komórki nowotworowe stały się bardziej skomplikowane i silniejsze. Pomyśleliśmy, że zapobieganie, a nie próba odwrócenia oporności, gdy rak stał się bardziej agresywny, może poprawić szanse przeżycia naszych pacjentów” – powiedział starszy współautor, dr Roger Lo, badacz z UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center i profesor medycyny oraz farmakologii molekularnej i medycznej w David Geffen School of Medicine na UCLA.

Aby zrozumieć, w jaki sposób genom raka zmienia się natychmiast po rozpoczęciu terapii celowanej – potencjalnie generując nowe warianty genetyczne zdolne do uniknięcia terapii – naukowcy skupili się na przerzutowym czerniaku skóry. Ten agresywny rak skóry nie miał skutecznego leczenia, aż do niedawnego opracowania terapii celowanej dla pacjentów, u których nowotwory mają mutację genu BRAF – występującą u około połowy pacjentów z czerniakiem z przerzutami oraz u pacjentów z wieloma innymi typami powszechnych i wysoce śmiertelnych nowotworów.

„Mamy nadzieję, że blokując czerniakowi sposoby generowania różnorodności genetycznej, możemy zapobiec niezliczonym sposobom, w jakie rak wymyka się terapii celowanej” – powiedział Lo.

Dzięki analizie biopsji guza pobranych od pacjentów przed terapią celowaną, a następnie w czasie nawrotu klinicznego, zespół odkrył, że genom czerniaka może ulec rozległemu „roztrzaskaniu i ponownemu zszyciu” w odpowiedzi na terapię celowaną – w procesie zwanym chromothripsis. Niewielkie ilości chromosomalnego DNA mogą wypaść z chromosomu i zostać ponownie zszyte, aby stać się „kolistymi pozachromosomalnymi DNA” lub ecDNA. Komórki nowotworowe mogą generować i zachowywać wiele kopii tych ecDNA – w niektórych przypadkach od 50 do 100 kopii – które wzmacniają kluczowe geny napędzające oporność na terapię. ECDNA mogą również ponownie integrować się z chromosomami, stając się stabilnym źródłem amplifikacji genów.

„Przeanalizowaliśmy, w jaki sposób ponowne zszycie rozbitego genomowego DNA zachodziło w opornym czerniaku i odkryliśmy, że białko zwane DNA-PK może być szczególnie ważne” – powiedział Prashanthi Dharanipragada, doktor habilitowany w zespole Lo i współprowadzący autor z doktorantem Xiao Zhangiem.

„Przetestowaliśmy nową kombinację podejścia do blokowania niestabilności genomu i zapobiegania nabytej oporności w modelowych liniach komórkowych i komórkach nowotworowych pacjentów wszczepionych myszom” – powiedział Gatien Moriceau, adiunkt medycyny i starszy autor. „Uważamy, że możliwe jest zastosowanie tego podejścia do wielu podtypów czerniaka i kilku innych rodzajów agresywnych nowotworów, takich jak rak trzustki i płuc”.

Opierając się na tych przedklinicznych ustaleniach, Lo i współautor Stergios Moschos, profesor kliniczny i badacz czerniaka z University of North Carolina w Chapel Hill, projektują badanie kliniczne dla pacjentów z podtypami czerniaka.

Artykuł: Blokowanie niestabilności genomu zapobiega nabytej oporności na terapię inhibitorami MAPK w czerniaku DOI: 10.1158/2159-8290.CD-22-0787

Adres URL po opublikowaniu: https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/doi/10.1158/2159-8290.CD-22-0787

Autorski Dodatkowi autorzy to: Sixue Liu, Shirley H. Lomeli, Aayoung Hong, Yan Wang, Zhentao Yang, Kara Z. Lo, Agustin Vega-Crespo i Antoni Ribas z David Geffen School of Medicine na UCLA.

Finansowanie

Badania te były wspierane przez granty (dla RSL) z National Institutes of Health (NIH) (1R01CA176111A1, 1R21CA215910-01, R21CA255837-01, 1P01CA168585), Melanoma Research Alliance (MRA) (Team Science Awards 2020 i 2022) oraz V Foundation for Cancer Research (nagroda translacyjna). Dodatkowe fundusze zostały zapewnione przez NIH 1P01CA168585 (dla GM), MRA Dermatology Fellows Award (PD, SL i ZY), MRA Young Investigator Award (GM), Jonsson Comprehensive Cancer Center (JCCC) Postdoctoral Seed Grant (dla ZY), JCCC Postdoctoral Stypendia (do PD, XZ, SL i ZY) oraz stypendium podoktoranckie NIH T32CA009120 Tumor Immunology (do AH). SL jest laureatem nagrody Career Development Award od Fundacji Badań nad Czerniakiem. Dodatkowe wsparcie pochodziło od Mary Tanner i Maurizio Grimaldi (RSL), Fundacji Rodziny Resslerów (RSL) oraz Uniwersyteckiego Funduszu Badań nad Rakiem (Lineberger Comprehensive Cancer Center, University of North Carolina at Chapel Hill, UNC-CH).

Ujawnienia i potencjalne konflikty interesów

RS Lo zgłasza wsparcie badawcze ze strony firm Merck i OncoSec, wsparcie badań klinicznych ze strony firm Pfizer i BMS oraz wynalazek w zgłoszeniu patentowym USA o numerze seryjnym: 63/268,028. SJ Moschos zgłasza wsparcie badawcze ze strony Merck, Amgen, SYNDAX i jest konsultantem EMD Serono i iTeos Therapeutics. AR zgłasza honoraria firm Amgen, Bristol-Myers Squibb i Merck, a także usługi w radach naukowych i własność akcji Advaxis, Appia, Apricity, Arcus, Compugen, CytomX, Highlight, ImaginAb, ImmPact, ImmuneSensor, Inspirna, Isoplexis, Kite-Gilead, Lutris, MapKure, Merus, PACT, Pluto, RAPT, Synthekine i Tango. AR informuje o finansowaniu badań od Agilent i Bristol-Myers Squibb poprzez Stand Up to Cancer (SU2C) oraz tantiemy z tytułu patentów od Arsenal Bio. Inni autorzy nie zgłosili żadnych ujawnień.