W niedawnym badaniu opublikowanym w czasopiśmie Raporty naukowebadacze przeprowadzili analizę randomizacji mendlowskiej (MR), aby ocenić związek przyczynowy między kamicą żółciową (GSD) a ryzykiem choroby niedokrwiennej serca (CHD) lub ostrego zawału mięśnia sercowego (AMI).

Badanie: Przyczynowy wpływ kamicy żółciowej na ryzyko choroby niedokrwiennej serca lub ostrego zawału mięśnia sercowego: badanie randomizacyjne Mendla. Źródło zdjęcia: Kateryna Kon/Shutterstock.com

GSD, częstą chorobę układu trawiennego, powiązano z CHD i AMI, rodzajem CHD charakteryzującym się nieodwracalną martwicą miocytów serca spowodowaną nagłym niedokrwieniem.

Związek między GSD, CHD i AMI jest nieznany; jednakże kilka badań wskazuje, że nieprawidłowy metabolizm cholesterolu przyczynia się do miażdżycy. Chociaż istnieją dowody na pozytywną korelację, mechanizm tej zależności pozostaje nieznany ze względu na ograniczone badania.

O badaniu

W niniejszym badaniu naukowcy sprawdzali, czy kamica żółciowa jest przyczynowo powiązana z CHD lub AMI, a także szukali loci genetycznych odpowiedzialnych za przyczynowość.

Dane z publicznie dostępnych badań asocjacyjnych całego genomu (GWAS) oceniano na poziomie podsumowania. Połączone dane GSD zebrano z japońskiego Biobanku (461 431 kontroli i 26 122 przypadków wśród osób z Azji Wschodniej) i FinnGen Biobank (301 383 kontroli i 32 894 przypadków pochodzenia europejskiego).

Połączono dane z badania CARDIoGRAMplusC4D (43 676 pacjentów z zawałem serca i 128 199 przypadków kontrolnych) oraz grupy roboczej ds. choroby wieńcowej CardioMetabolic Consortium United Kingdom Biobank (UKBB) (123 504 grupy kontrolne i 60 801 przypadków).

Dodatkowo dane dotyczące zmiennych ryzyka AMI na poziomie sumarycznym zebrano z bazy IEU OpenGWAS. Do diagnozowania GSD i CHD wykorzystano kody Międzynarodowej Klasyfikacji Chorób, wersja dziesiąta (ICD-10).

Rozpoznanie AMI opierało się na obecności utrzymującego się dyskomfortu w klatce piersiowej, ewolucji sygnałów niedokrwienia w elektrokardiogramie (EKG) i zwiększonej ekspresji biomarkerów związanych z zawałem. Ustalonymi zmiennymi ryzyka AMI podlegającymi badaniu były cholesterol lipoprotein o małej gęstości (LDL-C), nadciśnienie i palenie tytoniu.

Naukowcy wyodrębnili warianty zmiennej instrumentalnej (IV) istotnie powiązane z kamicą żółciową i usunęli te związane z AMI lub CHD z odpowiednich baz danych GWAS. Następnie zastosowano nierównowagę powiązań (LD), aby wyeliminować niekwalifikowane zmienne instrumentalne (wartości graniczne: rozmiar okna 10 000 kb i r² 0,001), aby upewnić się, że wszystkie IV spełniły założenie niezależności. W ramach projektu 1000 genomów odkryto r² próg dla populacji europejskich.

Naukowcy usunęli wszystkie palindromowe i zduplikowane polimorfizmy pojedynczych nukleotydów (SNP) oraz te, które w trakcie badania zawierały niekompletne informacje. Ponadto wykluczono SNP należące do parametrów związanych z GSD, AMI lub CHD (np. cholesterol całkowity, wskaźnik masy ciała i cukrzyca).

Przeprowadzono następujące analizy: MR-Eggera, odwrotne ważenie wariancji (IVW), maksymalne prawdopodobieństwo i ważoną medianę. Do skorygowania wartości odstających w modelu regresji liniowej ważonej IV zastosowano metodę MR Plejotropy RESidual Sum and Outlier (MR-PRESSO) w ramach terapii korygującej niejednorodność IV. Ponadto przeprowadzono badania typu „pomiń jeden” i kolokalizację.

Wyniki

Po wyeliminowaniu czynników zakłócających i wartości odstających analiza objęła 64 SNP w celu zbadania przyczynowego wpływu kamicy żółciowej na ryzyko ostrego zawału mięśnia sercowego. Wszystkie cztery techniki randomizacji Mendla wykazały istotnie ujemną przyczynowość, podobnie jak analizy MR-PRESSO.

Tę samą strategię zastosowano do oceny związku przyczynowego między kamicą żółciową a ryzykiem choroby niedokrwiennej serca, stosując 65 SNP. Wyniki analizy randomizacji Mendla wykazały, że kamica żółciowa może mieć nieznacznie negatywny wpływ na ryzyko choroby wieńcowej; jednakże ten związek przyczynowy nie był istotny statystycznie.

Analizy wrażliwości wykazały, że pierwotne ustalenia były solidne. Wyniki badania MR wykazały, że u pacjentów z GSD ryzyko AMI jest znacznie niższe, ale nie ryzyko CHD.

Przeprowadzono także analizę odwrotnej MR, aby wykluczyć możliwość wpływu odwrotnej przyczynowości na negatywny wpływ kamicy żółciowej na ryzyko ostrego zawału mięśnia sercowego. Do badania włączono 54 polimorfizmy pojedynczych nukleotydów w przypadku AMI i 74 polimorfizmy pojedynczych nukleotydów w przypadku CHD jako wynik badania, odpowiednio i kamicę żółciową jako wynik badania.

Jednakże nie stwierdzono, aby CHD ani AMI były główną przyczyną GSD, a każda metoda MR dawała podobne wyniki.

Aby zwiększyć możliwość uogólnienia wyników, naukowcy sprawdzili, czy negatywny wpływ kamicy żółciowej na ryzyko AMI utrzymuje się w grupach etnicznych innych niż Finowie. W przypadku zewnętrznie potwierdzonej analizy MR inna baza danych dotycząca chorób kamicy żółciowej obejmowała osoby z Azji Wschodniej (głównie Japończyków).

Badając przyczynowy wpływ kamicy żółciowej na ryzyko ostrego zawału mięśnia sercowego, analiza MR wykazała istotny i negatywny związek przyczynowy. Podobnie w nowych informacjach GWAS nie wykryto żadnego istotnego związku przyczynowego między kamicą żółciową a chorobą niedokrwienną serca, co jest podobne do ustaleń wśród Finów.

Identyczne wyniki uzyskane w ramach walidacji zewnętrznej potwierdzają ustalenia badania i sugerują, że mogą one mieć zastosowanie do większej populacji. LDL-C, palenie tytoniu ani nadciśnienie nie pośredniczyły w związku między GSD a niższym ryzykiem AMI.

Zespół stwierdził, że rs4245791 jest głównym locus, który może pośredniczyć w negatywnym wpływie choroby kamicy żółciowej na AMI w analizie kolokalizacji, dostarczając mocnych dowodów na etiologiczne wyjaśnienie mniejszej częstości występowania AMI u pacjentów z GSD. Białko ABCG8, kontrolowane przez rs4245791, może wyjaśniać negatywny wpływ sprawczy GSD na ryzyko AMI.

Wnioski

Ogólnie rzecz biorąc, wyniki badania wykazały, że predyspozycje genetyczne do GSD mają ochronny wpływ na AMI, co sugeruje, że ryzyko wystąpienia GSD jest zmniejszone. Ponadto stwierdzono, że rs4245791 i jego regulowane białka wiążące kasetę ATP G5 i G8 (ABCG5/8) mają kluczowe znaczenie w wywoływaniu tego związku przyczynowego.

Odkrycia dostarczają ważnych informacji na temat etiologii AMI i zapobiegania im u pacjentów z GSD. Konieczne są jednak dalsze badania w celu zbadania mechanizmów leżących u podstaw powiązania między kamicą żółciową a ostrym zawałem serca oraz możliwych korzyści terapeutycznych wynikających z celowania w ABCG5/8.