Naukowcy z Weill Cornell Medicine opracowali innowacyjny model ludzkich neuronów, który skutecznie symuluje rozprzestrzenianie się agregatów białka tau w mózgu – proces, który powoduje pogorszenie funkcji poznawczych w chorobie Alzheimera i otępieniu czołowo-skroniowym. Ten nowy model doprowadził do identyfikacji nowych celów terapeutycznych, które mogłyby potencjalnie blokować rozprzestrzenianie się tau.

Badanie przedkliniczne, opublikowane 5 kwietnia w Komórkastanowi znaczący postęp w badaniach nad chorobą Alzheimera.

Obecnie żadna terapia nie jest w stanie powstrzymać rozprzestrzeniania się agregatów tau w mózgach pacjentów chorych na chorobę Alzheimera. Nasz model ludzkiego neuronu rozprzestrzeniania się tau pokonuje ograniczenia poprzednich modeli i odsłonił potencjalne cele w zakresie opracowywania leków, które były wcześniej nieznane”.

Doktor Li Gan, główny autor badania, dyrektor Instytutu Badań nad Chorobą Alzheimera im. Helen i Roberta Appelów oraz profesora Burtona P. i Judith B. Resnick w dziedzinie chorób neurodegeneracyjnych w Instytucie Badań nad Mózgiem i Umysłem Rodziny Feil w Weill Cornell Medicine

Ludzkie pluripotencjalne komórki macierzyste mogą przekształcić się w dowolną komórkę ciała i można je nakłonić do przekształcenia się w neurony umożliwiające modelowanie chorób mózgu w naczyniu laboratoryjnym. Jednakże modelowanie propagacji tau w tych młodych neuronach było prawie niemożliwe, ponieważ propagacja tau w starzejących się mózgach wymaga dziesięcioleci.

Zespół dr Gana wykorzystał technologię CRISPR do modyfikacji genomów ludzkich komórek macierzystych, powodując w nich ekspresję form tau związanych z chorobowo starzejącym się mózgiem. „Ten model zmienił reguły gry, symulując rozprzestrzenianie się tau w neuronach w ciągu tygodni – proces, który w ludzkim mózgu zwykle zajmuje dziesięciolecia” – powiedział dr Gan.

Chcąc powstrzymać propagację tau, zespół dr Gana zastosował badania przesiewowe CRISPRi, aby wyłączyć tysiąc genów i ustalić ich rolę w rozprzestrzenianiu się tau. Odkryli 500 genów, które mają znaczący wpływ na obfitość tau.

„Technologia CRISPRi pozwoliła nam zastosować bezstronne podejście do poszukiwania celów leku, nie ograniczając się do tego, co zostało wcześniej zgłoszone przez innych naukowców” – powiedziała jedna z głównych autorek badania, Celeste Parra Bravo, doktorantka z zakresu neurologii w Weill Cornell Graduate School of Medical Naukowcy pracujący w laboratorium Gan.

Jedno z odkryć obejmuje kaskadę UFMylation, proces komórkowy polegający na przyłączeniu małego białka o nazwie UFM1 do innych białek. Związek tego procesu z rozprzestrzenianiem się tau był wcześniej nieznany. Badania pośmiertne mózgów pacjentów z chorobą Alzheimera wykazały, że UFMylacja ulega zmianie, a w modelach przedklinicznych zespół odkrył również, że hamowanie enzymu wymaganego do UFMylacji blokuje propagację tau w neuronach.

„Jesteśmy szczególnie podbudowani potwierdzeniem, że hamowanie UFMylation blokuje rozprzestrzenianie się tau zarówno w ludzkich neuronach, jak i modelach mysich” – powiedział współautor artykułu, dr Shiaoching Gong, profesor nadzwyczajny ds. badań w dziedzinie neurologii w Instytucie Appel w Weill Cornell Medicine.

Dr Gan twierdzi, że wiele metod leczenia choroby Alzheimera jest początkowo obiecujących w modelach mysich, ale nie udaje się ich w badaniach klinicznych. Dzięki nowemu modelowi komórek ludzkich z optymizmem patrzy na przyszłość. „Nasze odkrycia dotyczące ludzkich neuronów otwierają drzwi do opracowania nowych metod leczenia, które mogą naprawdę mieć znaczenie dla osób cierpiących na tę wyniszczającą chorobę”.