Blisko spokrewnione gatunki zwierząt mogą wyglądać inaczej pod względem fizycznym, ale możesz być zaskoczony, gdy dowiesz się, że różnice te mogą wynikać nie tylko ze zmian w sekwencji DNA, które zmieniają strukturę lub funkcję białek, ale także dlatego, że zmiany w DNA wpływają na ekspresję tych białek. Co więcej, nie wszystkie różnice między gatunkami można wyjaśnić samymi zmianami w sekwencji DNA.

Biolog molekularny Emily Hodges, adiunkt biochemii, bada elementy regulacyjne naszego genomu i interesuje się analizą wpływu zmian w sekwencji DNA na regulację genów.

Ekspresja genów jest kontrolowana przez elementy regulacyjne sekwencji DNA, takie jak wzmacniacze genów, które pomagają zwiększyć ekspresję genu docelowego.

Specyficzne dla gatunku zmiany w funkcji wzmacniacza mogą wynikać ze zmian w sekwencji DNA, które zachodzą bezpośrednio w pojedynczym wzmacniaczu (cis) lub w środowisku komórkowym w sposób, który może wpływać na tysiące wzmacniaczy (trans). Na przykład czynnik transkrypcyjny — mobilne białko kierujące ekspresją docelowego genu — jest elementem transregulacyjnym, który może wiązać i kontrolować wzmacniacze na różnych chromosomach.

Historycznie rzecz biorąc, naukowcy mieli problemy z określeniem indywidualnego wkładu tych dwóch mechanizmów w rozbieżność ekspresji genów.

Laboratoria Hodgesa i byłego kolegi Tony’ego Capry, który jest obecnie profesorem nadzwyczajnym epidemiologii i biostatystyki na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Francisco, wykorzystały ATAC-STARR-seq – technikę reporterową w skali genomu opracowaną przez laboratorium Hodgesa – do rozplątania względny udział mechanizmów regulacyjnych cis i trans w rozbieżnościach regulacyjnych genów między blisko spokrewnionymi ludźmi i makakami rezusami. Artykuł zatytułowany „Ewolucja regulacyjna ludzkiego genu jest napędzana przez rozbieżność funkcji elementu regulatorowego zarówno u cis, jak i trans” został opublikowany w czasopiśmie Genomika komórki w kwietniu 2024 r.

Dzięki ATAC-STARR-seq badacze – kierowani przez niedawnego absolwenta laboratorium Hodges Tylera Hansena i niedawną absolwentkę laboratorium Capra Sarah Fong – przyjrzeli się wpływom różnych sekwencji DNA (zmiany cis) w kontekście różnych środowisk komórkowych (zmiany trans) i odwrotnie i odkryli znacznie większą liczbę zmian trans w aktywności regulacyjnej genów niż wcześniej obserwowano.

Różnice między gatunkami często przypisuje się zmienności sekwencji (cis), ale laboratoria Hodges i Capra odkryły istotną rolę różnic w środowisku komórkowym (trans) w powodowaniu rozbieżności regulacyjnych genów między gatunkami. Praca ta podważa obecne przekonanie, że zmiany regulacyjne cis leżą u podstaw większości rozbieżności w działalności regulacyjnej i dowodzi, że zmiany transregulacyjne odgrywają kluczową rolę w napędzaniu ewolucji regulacyjnej genów.

Analiza względnego udziału mechanizmów cis i trans w rozbieżności regulacyjnej genów ma konsekwencje dla dziedzin regulacji genów, genetyki populacji ludzkiej i ewolucji naczelnych.

Idąc dalej, Hodges pragnie rozszerzyć odkrycia poza ewolucję człowieka, aby zrozumieć, w jaki sposób mechanizmy cis i trans regulacji genów przyczyniają się do różnic w ryzyku chorób u ludzi. Pytania te mają kluczowe znaczenie dla zrozumienia chorób takich jak rak, w przypadku których wzajemne oddziaływanie zmian sekwencji, epigenetyki i środowiska komórkowego silnie wpływa na przebieg choroby.

Artykuł poglądowy omawiający te badania został opublikowany w tym samym numerze Genomika komórki.