Badacze ze Stanford University odkryli rolę sztywności komórek i składu chemicznego tkanki raka trzustki w jej odporności na chemioterapię. Badania, opublikowane w Materiały naturalnesugeruje, że oporność na leczenie można odwrócić i odkryło nowe potencjalne cele terapeutyczne w tym zakresie.

„Odkryliśmy, że sztywniejsza tkanka może powodować, że komórki raka trzustki stają się oporne na chemioterapię, podczas gdy miększa tkanka sprawia, że ​​komórki rakowe są bardziej wrażliwe na chemioterapię” — powiedziała starsza autorka Sarah Heilshorn, profesor nauk materiałowych i inżynierii na Uniwersytecie Stanforda. „Wyniki te sugerują ekscytujący nowy kierunek rozwoju przyszłych leków, które pomogą przezwyciężyć chemiooporność, co jest głównym wyzwaniem klinicznym w przypadku raka trzustki”.

W swojej pracy zespół ze Stanford skupił się na najczęstszej postaci choroby, gruczolakoraku przewodowym trzustki, który stanowi około 90% wszystkich przypadków. Ta postać przyjmuje kształt w komórkach wyściełających przewody trzustki, podczas gdy komórki w macierzy pozakomórkowej stają się zauważalnie sztywniejsze. Poprzednie badania nad opornością na leczenie raka trzustki teoretyzowały, że ta sztywność skutecznie działa jako fizyczna bariera, która zapobiega dotarciu chemioterapii do komórek rakowych. Do tej pory próby opracowania metod leczenia opartych na tej koncepcji nie powiodły się.

Aby lepiej zrozumieć, w jaki sposób zmiany macierzy zewnątrzkomórkowej wpływają na komórki nowotworowe, Heilshorn i główny autor Bauer LeSavage zaprojektowali trójwymiarowe materiały umożliwiające odtworzenie właściwości mechanicznych i biochemicznych zarówno zdrowych tkanek trzustki, jak i guzów trzustki.

Następnie wykorzystali je do hodowli komórek raka trzustki, które zostały pobrane od pacjentów i zmanipulowali właściwości chemiczne i fizyczne ich macierzy komórkowej, a także aktywowali receptory na komórkach rakowych. Na tej podstawie odkryli, że rak trzustki potrzebuje zarówno sztywnej macierzy pozakomórkowej, jak i wysokiego poziomu kwasu hialuronowego. Kwas ten pomaga usztywnić macierz pozakomórkową poprzez interakcję z komórkami za pośrednictwem receptora CD44.

Podczas gdy komórki raka trzustki użyte w ich eksperymentach ze sztywną macierzą pozakomórkową i wysokim poziomem kwasu hialuronowego początkowo reagowały na chemioterapię, z czasem stały się oporne, wytwarzając białka w błonie komórkowej, które mogły szybko wypychać leki, zanim były w stanie wpłynąć na komórki rakowe. Gdy badacze przenieśli komórki do bardziej miękkiej macierzy, mogli odwrócić rozwój oporności — nawet jeśli nadal miały wysoki poziom kwasu hialuronowego. Osiągnęli to również poprzez zablokowanie receptora CD44 nawet w sztywnej macierzy.

„Możemy przywrócić komórkom stan, w którym są wrażliwe na chemioterapię” – powiedział Heilshorn. „To sugeruje, że jeśli uda nam się zakłócić sygnalizację sztywności, która odbywa się poprzez receptor CD44, moglibyśmy sprawić, że rak trzustki u pacjentów będzie uleczalny za pomocą normalnej chemioterapii”.

Zespół zauważył, że odkrycie interakcji komórek trzustki ze sztywną macierzą otaczającą je poprzez receptory CD44 było nieoczekiwanym odkryciem. Inne nowotwory, na które wpływają właściwości mechaniczne macierzy pozakomórkowej, zazwyczaj działają poprzez klasę receptorów zwanych integrynami. Jest to istotne odkrycie, ponieważ ponowne uwrażliwienie pacjentów na chemioterapię wymaga dokładnej wiedzy, jaką ścieżkę zakłócić.

Dalsze badania zespołu mają na celu lepsze zrozumienie tego, co dzieje się w komórkach rakowych po aktywacji receptora CD44. Zespół kontynuuje również udoskonalanie swojego modelu hodowli komórkowej, aby bardziej przypominał guz i środowisko guza, mając na celu głębsze zrozumienie mechaniki komórek innej niż sztywność.