Otyłość wiąże się z wieloma stanami metabolicznymi, w tym insulinoopornością, wysokim poziomem cukru we krwi, nadciśnieniem i zaburzeniami lipidowymi. Jednakże znaczna część osób technicznie otyłych ma metabolizm w normie i jest to stan nazywany otyłością metabolicznie zdrową (MHO).

Chociaż MHO nadal wiąże się z większym ryzykiem śmierci ze wszystkich przyczyn w porównaniu z osobami o prawidłowej masie ciała, zdrowymi metabolicznie, mechanizmy leżące u podstaw zwiększonego ryzyka są niejasne. Niedawne badanie opublikowane w czasopiśmie Międzynarodowy dziennik otyłości bada, w jaki sposób zmiany epigenetyczne w polimorfizmach genu receptora glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP1R) wpływają na ryzyko otyłości.

Badanie: Zintegrowane analizy genetyczne i epigenetyczne odkryły powiązanie GLP1R z metabolicznie zdrową otyłością. Źródło obrazu: Somchai_shock / Shutterstock.com

Co to jest GLP1R?

GLP1 to inkretynopodobny hormon metaboliczny podobny do glukagonu, peptyd 1, który wiąże się z receptorem GLP1R. Inkretyny stymulują syntezę, a następnie uwalnianie insuliny, gdy poziom glukozy jest wysoki; jednakże niektóre inkretyny hamują również uwalnianie glukagonu.

GLP1 spowalnia także motorykę żołądka, dzięki czemu dłużej zatrzymuje pokarm w żołądku, jednocześnie zwiększając uczucie sytości i hamując przyjmowanie pokarmu. Razem te funkcje prowadzą do stabilnego stanu organizmu z utratą wagi.

Niektóre warianty genu GLP1R są powiązane z otyłością, np. allel rs2268641, który powiązano ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) u Amerykanów pochodzenia europejskiego. Podobnie allele rs6923761 wykazują zróżnicowane powiązania z masą tkanki tłuszczowej u Latynosów, ponieważ nosiciele allelu rs6923761 A mają niższą masę tłuszczową, obwód talii i BMI niż osoby niebędące nosicielami.

Oprócz tych powiązań genetycznych modyfikacje epigenetyczne mogą zmieniać ekspresję genów, wpływając w ten sposób na prawdopodobieństwo otyłości. Niewiele wiadomo na temat metylacji GLP1R w odniesieniu do ryzyka otyłości, szczególnie wśród osób z MHO.

O badaniu

W bieżącym badaniu analizowano powiązania między zmiennością genetyczną i epigenetyczną w MHO oraz wpływ zmian epigenetycznych na powiązanie między wariantami GLP1R i MHO.

Do badania włączono uczestników z kohorty społeczności w prowincji Shangdong w Chinach, którzy nie mieli prawidłowego poziomu trójglicerydów lub nie przepisano im leków obniżających poziom lipidów, prawidłowego ciśnienia krwi i prawidłowego poziomu cukru we krwi lub nie przepisano im leków przeciwcukrzycowych, niskiego poziomu „ dobry” lub cholesterol lipoprotein o dużej gęstości (HDL) lub prawidłowe wartości BMI i wskaźnika talii do bioder (WHR).

W badaniu wzięło udział 120 uczestników i 180 osób z grupy kontrolnej. Około 44% badanej kohorty stanowili mężczyźni, z czego około dwie trzecie było w wieku poniżej 60 lat. Obie grupy miały podobne wskaźniki picia, palenia i aktywności.

Co wykazało badanie?

Po zbadaniu dziedziczenia współdominującego polimorfizm pojedynczego nukleotydu (SNP) rs4714211 został powiązany z MHO. Ryzyko MHO było o 66% niższe w przypadku GG w porównaniu z zestawem alleli AA.

Prawdopodobieństwo wystąpienia MHO wzrosło u osób z wyższym wynikiem genu GLP1R. Zwiększona metylacja w czterech miejscach w regionie intronowym GLP1R lub przed miejscem rozpoczęcia transkrypcji była powiązana z wyższym ryzykiem MHO, nawet po skompensowaniu rs4714211 i innych możliwych czynników zakłócających.

Kiedy skorygowano wynik genu, MHO powiązano z pięcioma miejscami metylacji, z czego cztery były dodatnie. Wynik ryzyka metylacji (MRS) również wykazał pozytywny związek z MHO, nawet po skompensowaniu rs4714211 lub GRS.

Co więcej, istniało powiązanie pomiędzy polimorfizmami GLP1R a poziomem metylacji w dwóch miejscach, a także pomiędzy polimorfizmami i MRS. GRS wykazywał powiązanie z MRS, a także z innym miejscem GLP1R.

Po przeanalizowaniu roli epigenetyki w obserwowanym związku polimorfizmów z MHO stwierdzono, że częściowo odpowiedzialna jest metylacja.

Jakie są konsekwencje?

Jest to pierwsze badanie integrujące dane multiomiczne w celu zbadania związku przyczynowego zmian genetycznych i epigenetycznych w locus GLP1R w odniesieniu do ryzyka otyłości.”

Wyniki badań wskazują, że obok polimorfizmu genów czynnikiem wpływającym na występowanie MHO jest metylacja DNA. Podkreśla to sieć interakcji między czynnikami genetycznymi i epigenetycznymi w pochodzeniu MHO.

W innych populacjach nie zaobserwowano związku rs6923761 z MHO, przy czym nosiciele allelu CT wariantu rs2268641 wśród Polaków są o 56% bardziej narażeni na nadwagę lub otyłość niż nosiciele TT. Podobnie ryzyko wzrosło w przypadku przewoźników A o rs6923761 w porównaniu do osób niebędących przewoźnikami.

Konieczne są dalsze badania, ponieważ po raz pierwszy powiązano GLP1R GRS z MHO. Niemniej jednak powiązanie jest prawdopodobne, ponieważ efekty metylacji CpG mogą się różnić w zależności od regionu, w którym występuje, ze względu na różnice we wzorze metylacji. Zatem hipermetylacja eksonu i regionu intronu może skutkować zwiększeniem ekspresji zaangażowanych genów, podczas gdy w promotorach genów lub sąsiadujących regionach hipermetylacja może uniemożliwić ekspresję genów.

Zastosowana tutaj metoda jest lepsza od randomizacji mendlowskiej (MR), ponieważ umożliwia ocenę kierunkowości regulacji genetycznej MHO za pośrednictwem metylacji DNA. Różne allele mogą zmieniać wiązanie białek regulatorowych, takich jak czynniki transkrypcyjne, z sekwencjami zawierającymi miejsca metylacji. Takie zmiany wiązania mogą prowadzić do gorszych wyników ze względu na wpływ na ekspresję genów.

Zatem metylacja genu może częściowo wyjaśniać wpływ wariantu genu na MHO. Ta obserwacja oferuje nowe spojrzenie na wpływ wariantów GLP1R na podatność na MHO.