Badanie dotyczyło również bezpieczeństwa podejścia do edycji genomu za pośrednictwem AAV i wykazało, że ma ono dobry profil bezpieczeństwa, obejmujący niewielki efekt poza celem i brak wykrywalnej długoterminowej integracji wektora AAV w genomie. „Nasze badania sugerują minimalne potencjalne ryzyko i potwierdzają wykonalność przyszłych zastosowań klinicznych u ludzi” — powiedzieli Wenliang Zhu, dr i lekarz-naukowiec Wan Du, dr n. med., dr n. med., członkowie laboratorium Chena w Mass Eye and Ear i pierwsi autorzy artykułu.

Badanie, którym kierował Zheng-Yi Chen, DPhil, adiunkt w Eaton-Peabody Laboratories w Mass Eye and Ear (należącym do systemu opieki zdrowotnej Mass General Brigham), zostało opublikowane 10 lipca w czasopiśmie Medycyna translacyjna nauki.

„Nasze odkrycia stanowią obiecującą ścieżkę do opracowywania metod leczenia poprzez edycję wielu form genetycznej utraty słuchu” — powiedział Chen, który jest profesorem otolaryngologii im. Ines i Fredricka Yeattsa w Mass Eye and Ear oraz profesorem nadzwyczajnym w dziedzinie otolaryngologii-chirurgii głowy i szyi w Harvard Medical School. „Dzięki dalszym badaniom nasza interwencja z wykorzystaniem edycji genomu mogłaby potencjalnie zatrzymać lub odwrócić postęp utraty słuchu u osób dotkniętych chorobą, w tym u dorosłych”.

Około 1 na 500 noworodków cierpi na genetyczną utratę słuchu i obecnie nie ma zatwierdzonych metod leczenia głuchoty.

W nowym badaniu naukowcy skupili się na konkretnej mutacji w genie microRNA-96 (MiR-96), która powoduje postępującą utratę słuchu u myszy i odgrywa kluczową rolę w regulacji ekspresji genów w komórkach włoskowatych (komórkach sensorycznych odpowiedzialnych za słuch) ssaków. U ludzi mutacja ta została zidentyfikowana jako przyczyna dominującej dziedzicznej postępującej utraty słuchu zwanej DFNA50. Naukowcy stworzyli model myszy noszącej mutację, która odzwierciedlała postępującą utratę słuchu u ludzi z DFNA50; w wieku czterech tygodni te modele wykazywały całkowitą utratę słuchu przy wysokich częstotliwościach.

Zespół zastosował podejście CRISPR/Cas9 do edycji genomu, aby namierzyć i przerwać tę mutację, która została dostarczona do ucha wewnętrznego poprzez wstrzyknięcie wirusa adenopochodnego (AAV) przenoszącego maszynerię edycyjną. Porównali wstrzyknięcia w dwóch punktach czasowych, na wczesnym etapie rozwoju i w wieku dorosłym, i wykazali solidne zachowanie funkcji słuchowej w obu przypadkach w perspektywie długoterminowej, przy czym wcześniejsza interwencja okazała się najbardziej optymalna.

Badanie dotyczyło również bezpieczeństwa podejścia do edycji genomu za pośrednictwem AAV i wykazało, że ma ono dobry profil bezpieczeństwa, który obejmuje niewielki efekt poza celem i brak wykrywalnej długoterminowej integracji wektora AAV w genomie. Sugeruje to minimalne potencjalne ryzyko i potwierdza wykonalność przyszłych zastosowań klinicznych u ludzi.

Chen i jego zespół zaprojektowali konstrukcję zawierającą wszystkie znane mutacje mikroRNA, które mają być stosowane u ludzi, i wspólnie z Instytutem Terapii Genetycznej i Komórkowej Mass General Brigham planują przeprowadzić badania umożliwiające IND w dodatkowych modelach przedklinicznych w nadziei na przeniesienie tego podejścia terapeutycznego do pierwszego na ludziach badania klinicznego. Badania takie jak to pokazują, że terapia genowa jest obiecująca w leczeniu takich schorzeń, jak utrata słuchu. Instytut Terapii Genetycznej i Komórkowej Mass General Brigham pomaga w przekładaniu odkryć naukowych dokonanych przez badaczy na pierwsze na ludziach badania kliniczne i ostatecznie zmieniające życie metody leczenia pacjentów.

Najnowsze badania Chena i współpracowników stanowią znaczący krok naprzód w dziedzinie terapii genowej zaburzeń słuchu, dając nadzieję na przyszłe badania kliniczne mające na celu przywrócenie funkcji słuchowych u osób z genetycznymi formami upośledzenia słuchu. Chen i jego współpracownicy przeprowadzili również badania kliniczne, badając inne podejście do terapii genowej w przypadku innej formy głuchoty, DFNB9, spowodowanej mutacjami w Otof gen. Badanie kliniczne w Chinach wykazało pozytywne wyniki u dzieci leczonych w jednym i obu uszach. Chen ma nadzieję, że technologia opracowana w badaniu OTOF, taka jak małoinwazyjne dostarczanie AAV do ludzkich uszu wewnętrznych, przyspieszy rozwój terapii edycyjnej w klinice.

„W przypadku ponad 150 form głuchoty genetycznej nasze badania dają dalszą nadzieję pacjentom, którzy wcześniej nie mieli żadnych opcji poza implantem ślimakowym” — powiedział Chen. „Te odkrycia sugerują potrzebę bardziej rygorystycznych badań opartych na takich dokumentach typu proof-of-concept, aby osiągnąć nasz cel, jakim jest opracowanie różnych podejść terapeutycznych ukierunkowanych na każdą z tych mutacji”.